TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

AMAÇ
Hodgkin lenfoma hastalarının sağkalımına etki eden prognostik faktörlerin araştırılması amaçlandı.

GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmada, Hodgkin lenfomalı 165 hastanın verileri retrospektif olarak incelendi. Hastaların 82'si kadın, 83'ü erkekdi. Ortanca takip süresi 34 (3-139) aydı.

BULGULAR
Hastaların tümü değerlendirildiğinde, beş yıllık genel sağkalım oranı %88, beş yıllık hastalıksız sağkalım oranı %52 olarak bulundu. Tek değişkenli analizde yaş (p<0.0001), evre (p<0.005), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans durumu (p<0.0001), B semptomu (p=0.01), serum albümin düzeyi (p=0.01), serum laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi (p=0.04) genel sağkalım üzerine etkili değişkenlerdi. Çok değişkenli analizde sadece ECOG performans durumu (p<0.001) sağkalımı anlamlı şekilde etkileyen değişkendi.

SONUÇ
Hasta sayısının artırılmasıyla ülkemizdeki Hodgkin lenfoma hastalarına ait demografik özellikler ve tedavi sonuçlarına ile ilgili bilgilere daha fazla katkıda bulunulabilecektir.

Summary

Introduction

Hodgkin hastalığı lenfoid dokulardan köken alan ve patolojik örneklerde Reed-Sternberg hücresi ile kendini gösteren bir hastalıktır. Tüm kanserler içinde %1'den azını oluşturmaktadır, daha çok 15-34 yaşları arasında gençlerde ve 55 yaşın üzerindeki kişilerde görülmektedir.[1] Etyopatogenezinin açıklanmasında önemli gelişmeler olmasına karşın belirsizlikler sürmektedir. Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonunun yanı sıra genetik ve otoimmün faktörler de sorumlu tutulmaktadır. [2] Hodgkin lenfoma (HL) muhtemel bir malignite olarak tanımlanmış olup, potansiyel bir enfeksiyöz veya otoimmün etyoloji hala düşünülmektedir.[3] Tek bir malign hücrenin klonal proliferasyonu sonucu ortaya çıktığı teorisi de günümüzde geçerliliğini korumaktadır.[4] Diğer kanser hastalıklarının çoğundan farklı olarak Hodgkin hastalığı kür sağlanabilir hastalıklardan birisidir. Hodgkin hastalığının tedavisi genellikle radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonlarıyla yapılmaktadır.

Bu çalışmada, Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü'nde takip edilen HL hastalarının geriye dönük incelenmesi, epidemiyolojik ve klinik özelliklerinin belirlenmesi, uygulanan tedavinin başarısı ve sağkalıma etki eden prognostik faktörlerin araştırılması amaçlandı.

Introduction

Methods

Bu çalışmada Ocak 2003 ile Ocak 2010 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Onkoloji Bölümü'nde takip ve tedavisi yapılan 165 hastanın verileri geriye dönük olarak incelendi. Hastaların Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans durumu belirlendi. Evreleme için Ann Arbor evrelendirmesi Cotswolds Modifikasyonu kullanıldı. Hastaların cinsiyet, tanı yaşı, tanı evresi, tutulan nodal bölge sayısı, B semptomu olup olmadığı, dalak tutulumu olup olmadığı, kemik iliği tutulumu olup olmaması, ekstranodal tutulum ve yeri kayıt edildi. 7 cm üzerinde kitlesi olan hastalarda bulky hastalık var kabul edildi. Laboratuvar verilerinden hemoglobin düzeyi, lökosit sayısı, lenfosit düzeyi, sedimentasyon hızı, albümin, LDH, ALPaz, B2 mikroglobulin düzeyleri kayıt edildi. Verilen tedaviler (kemoterapi, radyoterapi, otolog kemik iliği transplantasyonu) ile tedaviye yanıt durumları ve son durumları kayıt edildi. Hastalar erken evre (I-II) iyi prognostik grup, erken evre (I-II) kötü prognostik grup ve ileri evre (III- IV) olarak gruplandı.

Tedavi ve sonuçları için bazı kavramlar aşağıda ifade edildiği şekilde tanımlandı:

Remisyon: Planlanan tedavi tamamlandıktan en az 4 hafta sonra tam yanıt elde edilen hastalar; Relaps: Planlanan tedavi tamamlandıktan sonra hastalığın aynı bölgede veya vücudun başka bir bölgesinde yineleme durumu;

Refrakter hastalık: Planlanan tedaviye yanıt alınamaması durumu;

Genel sağkalım: Hastanın ilk tanı tarihinden son kontrol tarihi veya eksitus tarihine kadar geçen süre;

Hastalıksız sağkalım: Remisyon elde edilen tarihten hastalığın yineleme tarihine kadar geçen süre.

İstatistiksel Analiz
Elde edilen tüm veriler bilgisayar ortamına aktarıldı. Verilerin değerlendirilmesi amacıyla Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 17.0 yazılımı kullanıldı. Hastaların hastalıksız ve genel sağkalım süreleri Kaplan-Meier testi ile hesaplandı ve olası prognostik faktörler log-rank testi ile saptandı. Çok değişkenli analiz için cox regresyon analizi kullanıldı. P değeri 0.05 ve altında anlamlı kabul edildi.

Methods

Results

Çalışmaya toplam 165 HL'li hasta alındı. Hastaların 82'si (%49.7) kadın, 83'ü (%50.3) erkekti. Hastaların %52'si boyunda şişlik şikayeti ile doktora başvurmuştu. Ortalama yaş 40.2±16.3 yıl olmakla birlikde, 20-40 yaş arsında hastalığın görülme sıklığının daha çok olduğu gözlendi.

Tanı anında hastaların %87.8'inin ECOG performans skoru 0 veya 1 idi. En sık izlenen histolojik alt tip, nodüler sklerozan HL iken (%52.5), mikst sellüler tip %35.6, lenfositten zengin tip %7.5, lenfositten fakir tip %3.1 bulundu, %1.1 hasta ise nodüler lenfosit predominant gruptaydı. Tanı anında 14 hasta evre I, 84 hasta evre II olmak üzere %59.4 hasta erken evrede idi, 31 hasta evre III, 27 hasta evre IV olmak üzere %35.2 hasta ileri evrede idi. Hastaların %51'inde “B” semptomu vardı. Bulky hastalık hastaların %19.4'unda gözlendi, 18 (%10.8) hastada dalak tutulumu vardı. Ekstranodal tutulum en sık karaciğerde olmak üzere %17 hastada görüldü. Evreleme amaçlı kemik iliği biyopsisi 73 hastaya yapıldı, 17 (%23.3) hastada kemik iliği tutulumu saptanırken 57 (%78.1) hastada kemik iliği tutulumu yoktu. HL'li hastalarının demografik ve klinik özellikleri Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1: Hodgkin lenfomalı hastalarının demografik ve klinik özellikleri

Tüm hastalar 1. sıra kemoterapi protokolü olarak ABVD aldılar. 122 (%73.9) hastaya radyoterapi ve kemoterapi uygulandı. Üç hasta sadece radyoterapi aldı. Ortanca takip süresi 34 (dağılım 3-139 ay) aydı. Takip süresince 39 (%23.6) hastada relaps geliştiği görüldü, 31 (%17.4) hasta primer refrakter hastalık veya nüks nedeniyle 2. sıra kemoterapi aldı, 31 hastaya nüks veya refrakter hastalık nedeniyle ikinci sıra kemoterapi verildi. İkinci sıra kemoterapi rejimi olarak 20 hastaya ICE, 3 hastaya DHAP, 3 hastaya ABVD, 2 hastaya COPP, 2 hastaya GDS ve 1 hastaya EVAP rejimi uygulandı. Dokuz hasta 3. sıra kemoterapi (2 DHAP, 4 GSD, 1 BEAM, 1 EVAP, 1 ICE) aldı. On altı hastaya kurtarma tedavisi sonrası, transplant merkezine gönderilerek, otolog kemik iliği transplantasyonu yapıldı; 13 (%7.8) hasta kaybedildi.

Hastaların tümü değerlendirildiğinde, 5 yıllık genel sağkalım oranı %88, 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %52 olarak bulundu. Hastalar evrelere göre değerlendirildiğinde, 5 yıllık genel sağkalım evre I, II, III ve IV için sırasıyla %100, %97, %72 ve %77 idi. Beş yıllık hastalıksız sağkalım oranı %52 olarak bulundu. Beş yıllık hastalıksız sağkalım ise evre I, II, III ve IV için sırasıyla %100, %66, %31 ve %35 tesbit edildi. Beş yıllık genel ve hastalıksız sağkalım, prognostik gruplara göre bakıldığında, her ikisi için, erken evre (I-II) iyi prognostik grupta %96, erken evre (I-II) kötü prognostik grup için, sırayla, %100 ve %79, ileri evre için, sırasıyla, %75 ve %33'tü.

Evre ve prognostik özelliğe göre hasta gruplarının dağılımı ve sağkalım oranları Tablo 2'de gösterilmiştir. Genel ve relapssız sağkalım eğrileri Şekil 1 ve Şekil 2'de, prognostik gruplara göre sağkalım eğrisi Şekil 3'de gösterilmiştir.

Tablo 2: Evre ve prognostik özelliğe göre hasta gruplarının dağılımı ve sağkalım oranları

Sekil 1: Tüm hastalar için genel sağkalım eğrisi.

Sekil 2: Tüm hastalar için hastalıksız sağkalım eğrisi.

Sekil 3: Tüm hastalar için evre ve prognostik faktörlere göre sağkalım eğrisi.

Tek değişkenli analizde yaş (p<0.0001), evre (p<0.005), ECOG performans durumu (p<0.0001), B semptomu (p= 0.01), serum albümin düzeyi (p= 0.01), serum LDH düzeyi (p=0.04) genel sağkalım üzerine etkili değişkenlerdi. Çok değişkenli analizde sadece ECOG performans durumu (p<0.001) sağkalımı anlamlı şekilde etkileyen değişkendi. Tek ve çok değişkenli analizde prognostik faktörler ile ilgili sonuçlar Tablo 3'de gösterilmiştir.

Tablo 3: Tek ve çok değişkenli analizde prognostik faktörler

Results

Discussion

Bu çalışmada Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü'nde takip edilen HL hastalarının geriye dönük incelenmiş, epidemiyolojik ve klinik özelliklerinin belirlenmeye çalışılmış, uygulanan tedavinin başarısı ve sağkalıma etki eden prognostik faktörler ortaya konmuştur. Ülkemizde Kılıçkap ve arkadaşlarının[5] yaptığı 391 hastalık çalışmadan sonra HL ile ilgili ikinci büyük çalışmadır.

HL ekonomik olarak gelişmiş ülkelerde bimodal yaş dağılımı gösterir, 10 yaşından sonra görülme sıklığı giderek artar ve 20'li yaşlarda pik yapar, 45 yaşından sonra ikinci pikini yapar. Gelişmemiş ülkelerde HL'nin görülme sıklığı azalır, bu ülkelerde 15 yaşından önce görülme sıklığı artarken adölesan ve genç erişkinlerde pik daha az belirgindir. HL'nin çocukluk çağı formu ailedeki kişi sayısı arttıkça ve sosyoekonomik durum azaldıkça artmaya eğilimlidir. Erişkindeki formu ise tam tersine endüstrileşmiş ülkelerde yüksek sosyoekonomik durum ile bağlantılıdır.[6] Bizim hastalarımızın yaş ortalaması 40.2±16.3 idi. Yirmili yaşlarda pik gözlenirken ileri yaşlarda pik gözlenmedi, 40 yaşdan sonra hastalığın görülme sıklığı giderek azalmaktaydı. Kılıçkap ve arkadaşlarının çalışmasında da vurgulandığı gibi, çalışmanın retrospektif bir çalışma olması, özellikle tanı anında etyolojiden sorumlu olduğu düşünülen faktörlerin tam olarak belirlenememesine neden olmaktadır. Ne yazık ki, tanı anında hastaların viral infeksiyonlarla ilişkisi, hastaların sosyoekonomik durumları, bireylerin aile yapıları, birey ve ailenin eğitim durumları, bireyin yaşam tarzı ve yaşadığı ortam, tonsillektomi hikayesi ve radyasyon maruziyeti gibi birçok özellik bu çalışmada değerlendirilememiştir. Yukarıda bahsedilen olası etyolojik faktörler konusundaki bilgilerin eksik veya yetersiz olması nedeniyle, çalışmamızdaki HL olgularının gerek yaş dağılım paterni, gerekse histolojik alt tipler ile olan ilişkisini belirlemek mümkün olmamıştır.

HL tüm yaşlarda erkeklerde daha sık görülmekle birlikte nodüler sklerozan (NS) tip kadınlarda daha sık görülür.[6,7] Hastalarımızda erkek kadın oranı 1.01 iken, hem kadınlarda (%59.3) hem de erkeklerde (%45) en sık görülen histolojik alt tip ile NS tip idi. Yine literatürle uyumlu olarak NLPHL ve LDHL sıklığı daha azdı.

HL olguların %90'ında periferik lenf nodlarında büyüme ile ortaya çıkar. Lenfadenopati (LAP) ağrısız ve lastik kıvamındadır. Diffüz büyüme supraklavikular, infraklavikular veya ön göğüs duvarında daha belirgindir. Hastalarımızda da benzer oranda görüldüğü gibi, ortalama olguların %50'sinde servikal LAP vardır.[6-8] Aynı zamanda hastalarımızın çoğu (%50.9) lieratürle uyumlu olarak evre II hastalardı.

HL'de %25-40 olguda B semptomları saptanır. En sık saptanan bulgu ateştir. Ateş tanı anında hastaların %27'sinde görülür ve genellikle düşük derecede ve düzensizdir. Yaygın kaşıntı, olguların %10'unda başlangıç belirtisi olabilir, fakat prognostik önemi gösterilememiştir. B semptomları, tedavi seçimi, evreleme ve prognozun belirlenmesinde önemlidir.[9-11] B semptomları, yaşlı hastalarda ve ileri evre hastalıkta daha sık görülmektedir. [10,11] Bizim hastalarımızda ilginç olarak B semptomu hastaların %51'inde gözlendi. Bunun sebebi B semptomu ile ilgili semptomların subjektif olması, hasta ve doktor tarafından farklı algılanması olabilir. Bulky hastalık (>7 cm) %19 oranında görüldü. Hastalarımızda ekstranodal tutulum literatür ile uyumlu olarak düşüktü.

Günümüzde erken evre olgularda standart kemoterapi rejimi ABVD iken, ileri evre HL olguları için bazı merkezlerde BEACOPP veya arttırılmış doz BEACOPP rejimleri kullanılmaktadır. Tüm hastalarımız 1. sıra kemoterapi porotokolü olarak ABVD aldılar. İleri evre yüksek riskli hastalarda BEACOPP veya arttırılmış doz BEACOPP gibi rejimlerin hiç kullanılmamış olması bu rejimlerin kullanımının zorluğundan veya tecrübe eksikliğinden kaynaklanmış olabilir. 122 (%73.9) hastaya radyoterapi ve kemoterapi uygulandı, 3 hastamız sadece radyoterapi aldı.

Hastaların tümü değerlendirildiğinde, 5 yıllık genel sağkalım oranı %88, 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %52 olarak bulundu. Hastalar evrelere göre değerlendirildiğinde, 5 yıllık genel sağkalım evre I, II, III ve IV için sırasıyla %100, %97, %72 ve %77 idi. Beş yıllık hastalıksız sağkalım oranı %52 olarak bulundu. Evre III hastaların sağkalımının evre IV hastalardan kötü olması evreleme hatasından kaynaklanmış olabilir. Genel olarak bakıldığında sağkalım oranları literatüre benzerdi.

HL olgularında erken evre için çok sayıda prognostik faktör tanımlanmıştır. Biz erken evre hastalarımızı EORTC'nin Tablo 1'de görülen bulky hastalık, B semptomu varlığı, sedimentasyon hızı düzeyi, yaş ve tutulan lenf nodu gölgesi sayısına göre erken evre iyi (48 hasta) ve erken evre kötü (50 hasta) prognostik grup olarak ikiye ayırdık. Beş yıllık genel ve hastalıksız sağkalım, prognostik gruplara göre bakıldığında, her ikisi için, erken evre (I-II) iyi prognostik grupda %96, erken evre (I-II) kötü prognostik grup için, sırayla, %100 ve %79 idi. Erken evre iyi prognostik grupda 2 hasta hastalık erken hastalık progresyonu nedeniyle kaybedildi. Erken evre kötü prognostik grupda ise 7 hastada relaps oldu fakat kaybedilen hasta olmadığı için genel sağkalım oranı %100 olarak kaldı.

Ülkemizden yapılan bir diğer çalışmada Yıldız ve arkadaşları,[12] evre I-IIA 47 hastayı çok iyi prognozlu grup (bir veya iki nonbulky nodal bölge, sedimentasyon hızı 50'nin altında, yaş 40'ın altında ve lenfosit predominant veya nodüler sklerozan histoloji) ve iyi prognozlu grup (yukarıdaki kriterlerden herhangi biri olmayan) olarak iki gruba ayırmışlar, ilk gruba sadece radyoterapi ikinci gruba ise 3 kür ABVD ve tutulu alan radyoterapi vermişler, 51 aylık ortanca takip sonrası 5 yıllık genel sağkalım ve hastalıksız sağkalımı sırasıyla %95.4 ve %97.8 bulmuşlardır. Bu çalışma benzer dizaynda olmasa da, erken evre hastalarda bizim çalışmamızda olduğu gibi benzer sağkalım sonuçları vermektedir. Coşkun ve arkadaşlarının[13] erken evrede HL'de yaptıkları çalışmada da 5 yıllık genel sağkalım oranını %90, hastalıksız sağkalım oranını ise %55 olarak bulmuşlardır.

Tüm hastalarda Tablo 3'de görüldüğü gibi değişkenlerin prognoz üzerine etkisi tek değişkenli ve çok değişkenli analizle incelendi. Tek değişkenli analizde yaş (p<0.0001), evre (p<0.005), ECOG performans durumu (p<0.0001), B semptomu (p=0.01), serum albümin düzeyi (p= 0.01), serum LDH düzeyi (p=0.04) genel sağkalım üzerine etkili değişkenlerdi. Çok değişkenli analizde sadece ECOG performans durumu (p<0.001) sağkalımı anlamlı şekilde etkileyen değişkendi. Tek değişkenli analiz sonuçlarımız literatüre benzer kabul edilebilirken, çok değişkenli analiz sonuçlarımız ECOG performans durumu dışında literatüre benzer değildi.

Sonuç olarak, HL'li olgularda özellikle erken evrede sağkalım sonuçları oldukça iyidir. Erken evre, iyi prognostik grupta kemoterapi (2-4 kür) ve tutulu alan radyoterapi, erken evre kötü prognostik grupta kemoterapi (4-6 kür) ve tutulu alan radyoterapi uygulanabilir. İleri evrede kötü prognostik grupta BEACOPP gibi ABVD'den daha yoğun tedaviler göz önünde bulundurulmalıdır. Bizim hastalarımızdaki sonuçlarımız literatür ile genel olarak uyumludur. Değerlendirilen hasta sayısının artırılmasıyla ülkemizdeki HL hastalarına ait demografik özellikler ve tedavi sonuçlarına ile ilgili bilgilere daha fazla katkıda bulunulabilecektir.

Discussion