2Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, Van
3Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Van
Summary
AMAÇÇalışmamızda beyin metastazlı hastaların tüm beyin radyoterapi sonrası “recursive partitioning analysis (RPA)” sınıflamasına ve diğer prognostik faktörlere göre sağkalım oranlarını değerlendirdik.
GEREÇ VE YÖNTEM
Beyin metastazlı 62 hastanın tüm beyin radyoterapi sonuçları
ve prognostik faktörleri geriye dönük olarak incelendi.
BULGULAR
Çalışmamızda ortanca sağkalım 6.9 aydı. Tek değişkenli analizde;
cinsiyet olarak kadın, Karnofsky performans skala değeri
70 ve üzerinde, primer hastalığın kontrol altında, RPA
sınıf I ve primer hastalığın meme karsinomu olan hastalarda
istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları elde edilmiştir
(p<0.05). Çok değişkenli analiz sonuçlarına bakıldığında da
cinsiyet olarak kadın, yaş 65 ve altı, tek metastazlı ve cerrahi
yapılmış hastalarda istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları
elde edilmiştir (p<0.05).
SONUÇ
Beyin metastazlarının tedavisinde radyocerrahi veya cerrahi
rezeksiyon ve/veya tüm beyin radyoterapisi seçeneklerinden
en uygun olanı hastaların prognostik faktörleri göz önüne alınarak
seçilmelidir.
Introduction
Beyin metastazları, kanser hastaları içinde morbidite ve mortalitenin en önemli nedenidir. En yaygın görülen intrakraniyal tümörler beyin metastazlarıdır ve erişkin kanser hastalarının yaklaşık %10-30'unda gelişir.[1] Beyin metastazlarının prognozu kötüdür ve nörolojik fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak hastaların yaşam kaliteleri önemli derecede etkilenir.[2] Beyin metastazlı hastalarda kafa içi basıncının artmasına bağlı semptomlar ve fokal nörolojik yetersizlikler, baş ağrısı, kusma, güçsüzlük ve nöbetler görülür.[3] En yaygın beyin metastazı yapan primer tümörler; akciğer, meme, kolon karsinomu ve melanomdur.[2]Beyin metastazlarının palyatif tedavisinde hastaların yaşam kalitesini azaltan semptomlara hızla müdahale gerekir. Beyin ödemini hızla geriletmek için ilk seçenek intravenöz kortikosteroid uygulamasıdır. Fakat tek tedavi seçeneği olarak kortikosteroidlerin başarısı azdır ve ortanca sağkalım süresi bir ile üç ay arasında değişir.[3] Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), recursive partitioning analysis (RPA) sınıflama protokolüne göre ortanca sağkalım RPA I için 7.1 ay, RPA II için 4.2 ay ve RPA III için 2.3 ay olarak bildirilmiştir.[4]
Beyin metastazlı hastaların tedavisinde tüm beyin radyoterapisi (TBRT), stereotaktik radyocerrahi (SRC) ve cerrahi rezeksiyon seçenekleri uygulanır. Tek beyin metastazlı ve RPA sınıf I hasta grubunda cerrahi rezeksiyona eklenen TBRT agresif uygun bir tedavi yöntemi iken çoklu beyin metastazlı ve herhangi bir RPA sınıfındaki hastalarda standart tedavi seçeneği TBRT'dir.[3]
Bu çalışmamızda TBRT almış beyin metastazlı hastaların RTOG RPA sınıflamasına ve diğer prognostik faktörlere göre sağkalım oranlarını değerlendirdik.
Methods
Mayıs 2008 ile Ekim 2013 tarihleri arasında Radyasyon Onkolojisi Kliniği'ne başvuran beyin metastazlı 62 hastanın, prognostik faktörlerini ve radyoterapi sonuçlarını geriye dönük olarak inceledik. Prognostik faktörlerin değerlendirilmesinde; cinsiyet, yaş, KPS (Karnofsky Performance Durumu), primer tümör lokalizayonu, beyindeki lezyon sayısı, cerrahi, ekstrakraniyal metastaz durumu, primer hastalığın kontrolü, RPA sınıflaması ve doz fraksiyonasyon durumları ele alındı.Hastaların kontrastlı beyin manyetik rezonans (MR) görüntülemesi ile metastazlar belirlendi. Tek beyin metastazlı ve cerrahi açıdan uygun olan hastalar cerrahiye yönlendirildi.
Beyin metastazı tespit edilerek kliniğimize başvuran hastalara simülasyon için bilgisayarlı tomografi (BT) çekilerek 3D konformal planlamalar yapıldı. Beyine 1 cm sınır konularak yapılan karşılıklı paralel yan alanlar ile en uygun plan seçildi. Tüm hastaların tedavisinde kobalt-60 gama ışını ya da lineer akseleratörde 6 MV foton enerjisi kullanılarak, ortanca doz 30 Gy (20-39) ve günlük fraksiyon dozu 3-4 Gy olacak şekilde TBRT uygulandı. Radyoterapi sırasında hastalara 8-16 mg arasında deksametazon tedavisi uygulandı ve radyoterapi sonrasında doz azaltılarak kesildi. Hastalar radyoterapi öncesi ve sonrasında nörolojik açıdan değerlendirildi ve ayrıca birinci ay kontrollerinde karşılaştırmalı beyin MR ile hastaların radyolojik sonuç değerlendirilmesi yapıldı.
RPA sınıflamasında hastalar yaş, KPS ve primer hastalık durumuna göre; Sınıf I; KPS >=70, yaş <65 ve primer hastalığı kontrol altında olanlar. Sınıf III; KPS <70 olan hastalar ve Sınıf II; diğer tüm hastalar olarak üç sınıfta tanımlanmıştır.[4]
Sağkalım hastanın tüm beyin radyoterapisine başladığı gün ile son kontrol tarihi ya da ölüm tarihi arasındaki süreye göre belirlendi. İstatistiksel analizler SPSS (Statistical Package for Social Sciences) programı kullanılarak yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler için ortanca (medyan) değerler ve yüzde (%) değerleri kullanıldı. Sağkalım analizinde Kaplan-Meier testi, prognostik faktörlerin değerlendirilmesinde tek değişkenli analizlerden Log-Rang testi ve çok değişkenli analizlerden Cox regresyon test metodları kullanıldı. İstatistiksel değer olarak p'nin 0.05'den küçük olduğu değerler (p<0.05) anlamlı olarak kabul edildi.
Results
Çalışmamıza 62 hasta dahil edildi bu hastaların 10'u halen hayattadır. Hastaların ortanca yaşı 57 (23-74) olup 65 yaş altı 49 hasta (%79) ve 65 yaş üstü 13 hasta (%21) vardı. Cinsiyete göre 43 erkek (%69) ve 19 kadın (%31) hasta vardı. Hastaların 36'sı akciğer kanseri (%58) 13'ü meme kanseri (%21) ve kalan 13'ü de diğer kanser (%21) tiplerindendi. Beyindeki metastaz sayısına göre hastaların 44'ünde çoklu beyin metastazı (%71) saptanmışken 18'inde ise tek metastaz (%29) saptandı. Hastaların 14'üne cerrahi (%23) yapılmışken kalan 48 hastaya (%77) cerrahi uygulama yapılmadı. Hastaların 37'sinde (%60) sadece beyin metastazı varken 25 hastada (%40) ekstrakranial metastaz tespit edildi. Primer hastalık incelemesinde 19 hastanın (%31) primer hastalığı kontrol altında iken 43 hastanın (%69) primer hastalığının kontrol altında olmadığı görüldü. KPS değeri 34 hastada (%55) 70 ve üzerinde iken 28 hastada (%45) 70'in altındaydı. Nörolojik ve radyolojik açıdan cevap değerlendirilmesinde; 17 hastada (%27) nörolojik ve 15 hastada (%24) ise radyolojik yanıt elde edildi. Ortanca takip süresi 6.3 (1- 49.7) ay olup ortanca genel sağkalım süresi 6.9 ay, altı aylık ve bir yıllık sağkalım sonuçlar sırasıyla %54.2 ve %26.2 idi.Çalışmamızdaki hastaların RTOG RPA sınıflamasına göre 15'i RPA I (%24), 19'u RPA II (%31) ve 28'i RPA III (%45) olarak değerlendirildi (Tablo 1). RPA sınıflaması yapıldıktan sonra ortanca sağkalım sürelerine bakıldığında RPA I, II ve III'e göre sırasıyla 14.4, 5.7 ve 3.6 aydı (p=0.001) (Şekil 1a). Cinsiyet olarak kadın (p=0.001), KPS değeri 70 ve üzerinde (p=0.015), primer hastalığı kontrol altında (p=0.001) ve primer hastalığı meme karsinomu (p=0.044) olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları elde edildi (Tablo 2).
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
Tablo 1: Tüm Beyin Radyoterapisi almış 62 hastanın özellikleri
Çok değişkenli analiz sonuçlarına bakıldığında cinsiyet olarak kadın (p=0.001), yaş 65 ve altı (p=0.005), tek metastazlı (p=0.014) ve cerrahi yapılmış hastalarda (p=0.020) istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları elde edildi (Tablo 3).
;){kind=link}
Tablo 3: Tüm Beyin Radyoterapisi almış 62 hastanın Cox regresyon testi sonuçları
Discussion
En sık görülen intrakraniyal tümörler beyin metastazlarıdır. Kanserli hastaların yaklaşık %10- 30'unda görülür.[1] Beyin metastazlı hastaların prognozu kötüdür ve tedavi edilmemiş beyin metastazlı hastalarda ortanca sağkalım yaklaşık bir aydır.[5] Tanı aldıktan sonra tedavi edilmiş hastalarda ortanca sağkalım dört aydır.[6] Çalışmamızdaki hastaların ortanca sağkalım süresi ise 6.9 aydı.Primer tümör tipine göre beyin metastazı gelişim riski en fazla akciğer kanserinde görülür ve beyin metastazlarının yaklaşık yarısından çoğunun primeri akciğer kanseridir.[7] Bizim çalışmamızda da hastaların %58'i akciğer kanseriydi.
Çoklu metastazlar tek metastazlara göre daha yaygın görülür.[2] Çoklu beyin metastazlı hastaların tedavisinde en yaygın kullanılan yöntem TBRT'dir. TBRT'nin kullanımı ile birçok nörolojik semptomda hızla gerileme ve yaşam kalitesinde artma gösterilmiştir.[8,9] Bizim çalışmamızda da hastaların %27.4'ünde nörolojik cevap elde edildi. Cerrahi rezeksiyon ya da radyocerrahi sonrası uygulanan TBRT'nin beyin metastazlarında lokal kontrolü sağlayarak tedavide etkili olduğu ve bu sayede nörolojik problemlerin olasılığını azaltığı bildirilmiştir.[10] Birçok çalışmada cerrahi sonrası TBRT ile nüks oranlarında azalmaya neden olduğu ve iki çalışmada da hayatta kalma sürelerinde uzamaya neden olduğu bulunmuştur.[11,12]
Tek beyin metastazlı olgular ile yapılan üç randomize çalışmada TBRT ile cerrahiye eklenen TBRT'nin karşılaştırılmasında kombine modalitenin sağkalım oranlarında artış tespit edilmiştir.[12-14] Opere tek beyin metastazlı hastalarda TBRT'nin amacı rezeksiyon bölgesindeki mikroskopik rezidüel kanser hücrelerini ve beyinin diğer lokalizasyonundaki kanser hücrelerini yok etmektir. Bir çalışmada cerrahi sonrası yapılan TBRT ile hastalar arasında anlamlı bir şekilde sağkalım avantajı gösterilmiştir.[15] Bizim çalışmamızda da cerrahi sonrası TBRT yapılan hastalarda sağkalım avantajı görüldü (Şekil 1b).
Radiation Therapy Oncology Group farklı randomize çalışmalar ile beyin metastazlı hastalar için optimal doz fraksiyonasyon programı belirlemek için girişimde bulunsa da tüm bu denemelerde farklı doz ve fraksiyonasyonlarda sağkalım avantajı görülmemiştir.[16-18] Bizim çalışmamızda da doz fraksiyonasyon açısından sağkalım avantajı görülmedi (p=0.33).
Hastaların RPA sınıflaması yapıldıktan sonra ortanca sağkalım sürelerine bakıldığında RTOG protokolüne benzer sonuçlar elde edildi. Çalışmamızda RPA I'de 14.4 ay, RPA II'de 5.7 ay ve RPA III'te 3.6 ay (p=0.001) bulunmuş olup istatistiksel olarak anlamlı sağkalım avantajı görüldü (Şekil 1a). Diğer bir prognostik faktör incelemesinde yüksek KPS değeri (p=0.015) ve primer hastalığın kontrol altında (p=0.001) olması da çalışmamızda sağkalım avantajlarını gösterdi (Şekil 1c). Literatür çalışmalarına bakıldığında farklı prognostik faktörler açısından ve RPA sınıflamasına göre yapılan sağkalım değerlendirmelerinde yüksek KPS değeri, tek metastaz, cerrahi rezeksiyon yapılması ve RPA sınıf I olan hastalarda diğer yazarlar tarafından da daha iyi sağkalım avantajı olduğu gösterilmiştir.[10,15,19-22]
Meme kanseri, akciğer kanserinden sonra en sık beyin metastazı yapan ikinci kanserdir. Metastatik meme kanserli hastalarda sağkalım iki-dört yıl olmakla birlikte, beyin metastazı olanlar yaygın metastatik hastalık olarak kabul edilmekte ve sağkalım 4-13 ay arasında değişmektedir.[23] Bizim çalışmamızda da meme kanseri akciğer kanserinden sonra ikinci sırada yer almaktadır ve bu hastaların ortanca sağkalımı 13.8 ay olup akciğer kanseri ve diğer kanser türlerine göre istatistiksel anlamlı olarak (p=0.044) daha iyi sağkalım gösterdi (Şekil 1d).
Cinsiyet açısından da kadın hastalar erkek hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı (p=0.001) olacak şekilde avantajlı görüldü ve bu durumun meme kanserli kadın hastaların yüksek sağkalım göstermelerinden kaynaklandığı düşünüldü.
Bizim çalışmamızda SRC uygulanan hasta yoktu.
Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda TBRT
sonrası yapılan SRC beyin metastazlı hastalarda bir
tedavi opsiyonu olarak kabul görmüştür. Andrews
ve ark.[24] faz 3 çalışmasında (RTOG 9508) 1-3
beyin metastazlı, KPS 70 ve üzeri olan 331 hasta
çalışmaya dahil edilmiştir. Bu çalışmada 164 hasta
yalnız TBRT almasına karşın 167 hasta TBRT izleyen
SRC uygulanarak karşılaştırılması yapılmıştır.
Her iki grup da TBRT ile 15 fraksiyonda 37.5 Gy
doz alırken SRC uygulamasında lezyonların büyüklüğüne
göre 15-24 Gy arası doz almış ve tek
metastazlı hastalarda yalnız TBRT'ye göre TBRT
eklenen SRC ile anlamlı (4.9 vs 6.5 ay) sağkalım
avantajı göstermiştir.[24] Bu yüzden TBRT'ye eklenen
SRC tek metastazlı hastaların tedavisinde iyi
bir alternatiftir.[
Yinelemiş beyin metastazlı hastalarda ölümler
en sık santral sinir sistemine bağlı olsa da lokal
tümör kontrolü başarılı hastaların çoğunluğunda
ölümler ekstrakranial hastalığın progresyonundan
kaynaklanır.[9,10]
Tüm beyin radyoterapisi primeri kontrol altında
olmayan ya da çoklu beyin metastazlı hastalarda
seçilen en uygun tedavi şeklidir.[2,4,25] TBRT
ile metastatik tümör progresyonunu sınırlamak ve
ortanca sağkalım süresini dört-altı aya ulaştırmak
amaçlanır.[2]
Sonuç olarak beyin metastazlı hastaların tedavisinde
radyocerrahi veya cerrahi rezeksiyon ve/
veya tüm beyin radyoterapisi seçeneklerinden en
uygun olanı hastaların prognostik faktörleri göz
önüne alınarak seçilmelidir.
References
1) Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Cancer in metastatic
brain cancer. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg SA. Principles and practice of oncology. 6nd ed. Philadelphia,
PA, Lippincott: WIlliams&Wilkins; 2001. p.
2655-70.
2) Patchell RA. The management of brain metastases.
Cancer Treat Rev 2003;29(6):533-40.
3) Okunieff P, Milano MT, Porter AT, David M. Metastatic
disease: bone, spinal cord, brain, liver, and lung. In:
Gunderson LL, Tepper JE, editors. Clinical radiation
oncology. 3nd ed. Elsevier Saunders; 2007. p. 421-38.
4) Gaspar L, Scott C, Rotman M, Asbell S, Phillips T,
Wasserman T, et al. Recursive partitioning analysis
(RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(4):745-51.
5) Sundström JT, Minn H, Lertola KK, Nordman E. Prognosis
of patients treated for intracranial metastases with
whole-brain irradiation. Ann Med 1998;30(3):296-9.
6) Chao JH, Phillips R, Nickson JJ. Roentgen-ray therapy
of cerebral metastases. Cancer 1954;7(4):682-9.
7) Zimm S, Wampler GL, Stablein D, Hazra T, Young
HF. Intracerebral metastases in solid-tumor patients:
natural history and results of treatment. Cancer
1981;48(2):384-94.
8) Patchell RA, Regine WF. The rationale for adjuvant
whole brain radiation therapy with radiosurgery in the
treatment of single brain metastases. Technol Cancer
Res Treat 2003;2(2):111-5.
9) Arbit E, Wroñski M, Burt M, Galicich JH. The treatment
of patients with recurrent brain metastases. A retrospective
analysis of 109 patients with nonsmall cell
lung cancer. Cancer 1995;76(5):765-73.
10) Wen PY, Loeffler JS. Management of brain metastases.
Oncology (Williston Park) 1999;13(7):941-54, 957-69.
11) Smalley SR, Schray MF, Laws ER Jr, O'Fallon JR.
Adjuvant radiation therapy after surgical resection
of solitary brain metastasis: association with pattern
of failure and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1987;13(11):1611-6.
12) Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ,
Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial
of surgery in the treatment of single metastases to the
brain. N Engl J Med 1990;322(8):494-500.
13) Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg
GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. Treatment of
single brain metastasis: radiotherapy alone or combined
with neurosurgery? Ann Neurol 1993;33(6):583-90.
14) Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz
H, Fisher B, et al. A randomized trial to assess
the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in
patients with a single cerebral metastasis. Cancer
1996;78(7):1470-6. 15) Saito EY, Viani GA, Ferrigno R, Nakamura RA, Novaes
PE, Pellizzon CA, et al. Whole brain radiation
therapy in management of brain metastasis: results and
prognostic factors. Radiat Oncol 2006;1:20.
16) Chang SD, Sakamoto GT. The role of radiosurgery
for hemangiopericytomas. Neurosurg Focus
2003;14(5):e14.
17) Hadjipanayis CG, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford
LD. The role of stereotactic radiosurgery for lowgrade
astrocytomas. Neurosurg Focus 2003;14(5):e15.
18) Patrice SJ, Tarbell NJ, Goumnerova LC, Shrieve DC,
Black PM, Loeffler JS. Results of radiosurgery in the
management of recurrent and residual medulloblastoma.
Pediatr Neurosurg 1995;22(4):197-203.
19) Wroñski M, Arbit E, McCormick B. Surgical treatment
of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma.
Cancer 1997;80(9):1746-54.
20) Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin
M, Kryscio RJ, et al. Postoperative radiotherapy
in the treatment of single metastases to the brain: a
randomized trial. JAMA 1998;280(17):1485-9. 21) Swift PS, Phillips T, Martz K, Wara W, Mohiuddin M,
Chang CH, et al. CT characteristics of patients with
brain metastases treated in RTOG study 79-16. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(2):209-14.
22) Gaspar LE, Scott C, Murray K, Curran W. Validation of
the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification
for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2000;47(4):1001-6.
23) Guarneri V, Conte PF. The curability of breast cancer
and the treatment of advanced disease. Eur J Nucl Med
Mol Imaging 2004;31 Suppl 1:S149-61.
24) Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE,
Gaspar LE, Schell MC, et al. Whole brain radiation
therapy with or without stereotactic radiosurgery boost
for patients with one to three brain metastases: phase
III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet
2004;363(9422):1665-72.
25) El Kamar FG, Posner JB. Brain metastases. Semin
Neurol 2004;24(4):347-62.