2Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Anabilim Dalı, Bursa
3Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Bursa
4Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, Bursa
5Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroşirürji Anabilim Dalı, Bursa
Summary
Atipik teratoid rabdoid tümör (ATRT) erken çocukluk çağının nadir görülen ve oldukça agresif seyirli bir malign tümörüdür. Ortalama sağkalım süresi 6-11 ay olarak bildirilmektedir. Optimal tedavisi tartışmalı olmakla beraber cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi seçenekler arasındadır. Yazımızda temporooksipital bölge yerleşimli ATRT tanılı dört yaşındaki erkek olguyu literatüre katkı sağlaması amacı ile sunuyoruz.Introduction
Atipik teratoid rabdoid tümör (ATRT) nadir görülen ve agresif seyreden bir embriyonel tümördür. [1] SSS-ATRT pediatrik beyin tümörlerinin yaklaşık olarak %1-2'sini oluşturur ve üç yaş altındaki olgularda bu oran %20'lere ulaşmaktadır.[1,2] Primer SSS-ATRT ilk kez 1987 yılında tanımlanmış, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)[3] tarafından grad 4 embriyonel tümör olarak kabul edilmiştir.[4,5] Histogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır ve birçok olguda seyrek rabdoid hücrelerle birlikte küçük hücrelerin olması tümörün tanınmasını zorlaştırmaktadır.[6] ATRT, primitif nöroektodermal tümörmedulloblastom (PNET-MB) ile benzer immünhistokimyasal ve radyolojik bulgular taşımaktadır.[7,8] Bununla beraber prognozu medulloblastomadan daha kötüdür[9] Nadir bir tümör olması nedeni ile etkin tedavi konusunda ortak bir konsensus henüz bulunmamaktadır. Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi multidisipliner tedavide rol alan seçeneklerdir. [2,10] Total cerrahi eksizyon sınırlı olup, sağkalım süresi oldukça kısadır.Case Presentation
Aile öyküsü ve özgeçmişinde özellik olmayan dört yaşındaki erkek olgu, jeneralize tonik klonik tarzda nöbetlerinin olması üzerine çekilen kraniyal MR'da sağ lateral ventrikül oksipital hornu komşuluğundan sağ serebellopontin köşeye ve sağ temporale uzanan kistik yapılar içeren ve heterojen yoğun kontrastlanan 3x3.5 cm kitle saptandı (Şekil 1). Olgunun nörolojik muayenesi normaldi. Radyolojik tanıdan üç gün sonra ameliyat edilerek kanamalı ve oldukça vasküler yapıda olan tümör dokusu totale yakın çıkarıldı. Kontrol MR'da rezidü saptanmayan olgunun patolojisinde, 4x3x1.5 cm boyutlarında Atipik teratoid/ rabdoid tümör ile uyumlu geldi. İmmünohistokimyasal olarak tümörde EMA (epitelyal membran antijeni), CD99, glial fibriler asidik protein (GFAP), desmin, S-100, P53 ve laminin pozitif boyanırken, lökosit common antijen (LCA), sinaptofizin, progestron reseptörü, kromogranin, kreatin kinaz (CK), CEA, CK7, CK20 negatif boyandı (Şekil 2). Proliferasyon indeksi 500/1000 ve 22q11 kromozumuna yönelik yapılan 22q11.2 (N25) 722g13 (ARSA) FISH analizinde 22q11 delesyonu negatif idi.;){kind=link}
;){kind=link}
Olgunun kontrol amaçlı yapılan whole spine MR görüntülemesi ve beyin omurilik sıvı sitolojisi normaldi. Bu bulgularla olgu adjuvan radyoterapi (RT) için birimimize refere edildi. Cerrahi RT arası geçen süre bir ay idi. Olguya total kranium ve spinal aks 24 Gy (150cGy/fx), primer tümör yatağı 54 Gy alacak şekilde RT ve eş zamanlı haftalık vinkristin planlandı (Şekil 3). Olgunun RT'si sekiz haftada tamamlandı ve pediatrik onkolojide ifosfamid+carboplatin+etoposid tedavisi başlandı. Ameliyat sonrası üçüncü ay kranial MR takibinde sağ temporooksipital bölgede radyasyon nekrozu/ lökoensefalopati ilgili olabilecek görünüm ve değişik lokalizasyonlarda fokal kontrastlanan lezyonlar saptandı (Şekil 4). KT'si devam eden olgunun ameliyat sonrası 16. ay takibinde yineleyen başağrısı ve kusma yakınmaları üzerine çekilen MR spektroskopide görüntüler primer tümörün progresyonu açısından anlamlı bulundu. Olguya re-operasyon düşünülmedi ve temazolamid başlandı. Fokal nöbetleri devam eden ve hemifasial paralizi gelişen olgu dört kür temazolamid sonrası 23. ayda eksitus oldu.
;){kind=link}
;){kind=link}
Sekil 4: Radyoterapi sonrası birinci ay T2 ağırlıklı aksiyal manyetik rezonans görüntüleri.
Discussion
Atipik teratoid rabdoid tümör nadir görülen bir SSS tümörüdür. Erken çocukluk döneminde ve erkeklerde daha sık görüldüğü bildirilmiştir.[11-13] Yerleşim yeri genellikle posterior fossa olmakla beraber supratentorial bölgede de görülebilir. [11] Rorke ve ark.nın çalışmasında serebellopontin köşe yerleşimi %15 oranında bildirilmektedir. [14] Radyolojik bulgular nonspesifiktir, medulloblastom ve koroid pleksus papillomları ile benzer morfolojik özellikler gösterebilir.[10] Supratentorial ATRT heterojen kalın duvarlı kistik görünüm sergileyebilir.[15,16] İstatiksel anlamlılık taşımasa da ATRT'de geniş nekroz, kalsifikasyon veya hemoraji alanları sıklıkla görülür.[8,17] Olguların yaklaşık 1/3'ünde tanıda leptomeningeal disseminasyon mevcuttur ve bu olgularda sağkalım 2.5 aya kadar düşmektedir.[10,18] Klinik bulgular yaşa ve tümörün yerleşimine göre değişir. Üç yaşın altındaki olgular sıklıkla kusma, letarji, irritabilite, kilo kaybı, makrosefali gibi nonspesifik semptomlarla başvururlar. Daha büyük çocuklarda intrakraniyal basınç artışı ve lokalize bulgular sık görülür. Kraniyal sinir palsileri, baş ağrısı ve hemipleji görülebilen diğer semptomlardır.[7,19-21]Atipik teratoid rabdoid tümörde histolojik görünüm çeşitlilik gösterse de rabdoid hücrelerin görülmesi tanının temelini oluşturur. Rabdoid hücreler ekzantrik yerleşimli nukleus ve nukleusa eşit büyüklükte veya daha büyük olan geniş parlak eozinofilik sitoplazmaya sahip iri hücrelerdir. Nukleus sıklıkla belirgin nükleolusa sahiptir.[10,22] Ayırıcı tanıda immümhistokimya değerlidir. Rabdoid hücreler vimentin, EMA, SMA ile boyanma gösterir ve önemli immün belirleyicilerdir. Varolan diğer hücresel bileşenlere bağlı olarak GFAP, nöroflament, S-100, sinaptofizin, nöron spesifik enolaz (NSE), CD68 ve keratin ile değişen oranlarda boyanma görülebilir.[23-25] Moleküler çalışmalarda ATRT'de 22q11 kromozomu uzun kolu üzerindeki SFI/SNF kromatin remodelling kompleksinin üyesi olan rabdoid tümör supressör geninde (INI1/ hSNF5) mutasyon varlığı gösterilmiştir.[26-30] İmmünhistokimyasal olarak INI-1 ile boyanmanın olmaması da anlamlıdır.[2] Mutasyon varlığı hızlı progresyonla ilişkili gibi görünse de, çalışılan olguların %25'inde mutasyon bulunmaması nedeni ile henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.[31] Lee ve ark.nın 2011 yılında yayınlanan çalışmasında üç rekürren tümör örneği test edilip primer örneklerin sonuçları ile karşılaştırıldığında mutasyon oranında sekiz kat artış saptandığı bildirilmiştir.[29,32]
Atipik teratoid rabdoid tümörde optimal tedavi halen belirsizliğini korumaktadır. Maksimum cerrahi rezeksiyon, fokal ve kraniyospinal radyoterapi ve multiajan kemoterapiden oluşan multipl tedavi rejimlerine rağmen hastalığın seyri kötüdür, olguların çoğunda hızlı rekürrens ve progresyona bağlı ölüm görülmektedir.[14,33] Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) veri tabanının 2011 yılında yayınladığı derlemede ATRT'li olgularda ortalama sağ kalım 10 ay olarak bildirilmiştir.[ 34] Cerrahi rezeksiyonun derecesi prognozu belirleyen önemli bir faktördür. Children Oncology Group çalışmasında gros total rezeksiyon (GTR) yapılan olgularda ortalama sağkalım 14 ay, parsiyel rezeksiyon yapılan olgularda ise yedi ay olarak bildirilmiştir. Küçük yaştaki olguların kötü prognoza sahip olmasının nedeni RT'nin sınırlı olması ve hastalığın daha agresif seyretmesidir.[18,24,29,35-37] Büyük yaş grubundaki çocuklarda, supratentoryal yerleşimde, lokal hastalık ve radikal cerrahi varlığında sonuçlar daha iyi bulunmuştur.[36-38]
Kemoterapi özellikle radyoterapinin geciktirildiği üç yaşından küçük çocukların tedavisinde önemli rol oynamaktadır. Intergrup Rabdomyosarcom Çalışması (IRS) III esas alınarak multiajan kemoterapi uygulanan bir çalışmada, GTR sonrası 4140 cGy fokal RT, yoğun kemoterapi ve üçlü intratekal kemoterapi almış ve 16 yıllık hastalıksız sağkalım rapor edilmiştir.[39] Olson ve ark. üç olguda yine cerrahi sonrası kraniospinal ve fokal radyoterapi ile uzun remisyon süresi bildirmişlerdir.[40] İleri dekatlarda IRS III rejimine dayalı modifiye edilmiş tedaviler denenmiş olsa da yüz güldürücü sonuçlar bildirilmemiştir. Bu veriler ışığında 2005 yılında Zimmerman ve ark. orjinal protokole (DFCI/IRS III) bağlı kalarak tedavi uyguladıkları dört olguda ortalama üç yıl hastalıksız sağkalım elde etmişlerdir.[35] Benzer şekilde başka bir çalışmada da yüksek doz metotreksat ve myeloablatif kemoterapiyi de kapsayan multiajan tedavi ile yüksek sağkalım bildirilmiştir.[41] Modifiye IRS III rejimi non-metastatik hastalığı olan olgularda multiajan kemoterapi ve fokal radyoterapiyle birlikte intratekal kemoterapi uygulamasını da içeren bir protokoldür ve kraniospinal radyoterapiden kaçınılması gereken olgularda intratekal kemoterapinin önemli fayda sağlayacağını savunmaktadır.[29]
Radyoterapinin lokal kontrol ve sağkalıma katkısı olduğu farklı yazarlar tarafından bildirmiştir. [36,42] Tekautz ve ark. GTR sonrası RT ve KT ile tedavi ettikleri olgularda hastalıksız sağ kalım oranının daha iyi olduğunu rapor etmişlerdir. Bu çalışmada, lokal başarısızlık oranı erken ameliyat sonrası kraniyospinal RT ile %27, geç RT ile %58 bulunmuştur. Gecikmiş RT cerrahiden bir ay sonrası olarak tanımlanmıştır.[36] Chen ve ark.nın çalışmasında kraniyospinal ışınlamada profilaksi dozu 2550-3600 cGy, spinal seeding saptanmış olanlarda 3600 cGy'e ek olarak fokal boost ile total dozu 4860-5600 cGy'e tamamlayacak şekilde planlanmıştır. Genel ve hastalıksız sağkalım için 5000 cGy altında ve üstündeki dozlarda anlamlı farklılık bulunmamış fakat, cerrahi ve RT arasındaki süre ile RT süresinin sağ kalımı etkilediği gösterilmiştir.[42] Slavc ve ark.nın çalışmasında olgular yoğun multimodal kemoterapi, intratekal kemoterapi sonrasında yüksek doz kemoterapi ve lokal radyoterapi (54 Gy) ile tedavi edilmiş, beş yıllık genel sağ kalım ve hastalıksız sağkalımda iyileşme raporlanmıştır. Önceki çalışmalardan farklı olarak bu tedavi şeması ile radyoterapinin dokuz aya kadar güvenli bir şekilde ertelenebileceği ve metastatik evredeki olgularda erken relapsları önlemede etkili olabileceği gösterilmiştir.[43]
Sonuç olarak, ATRT tedavisinde moleküler çalışmalar tümörün biyolojik davranışına uygun tedavi protokollerinin oluşturulmasına katkı sağlayabilir. Kemoterapi şemaları ve RT ile ilgili ortak görüş birliği olmamakla beraber günümüzde cerrahi sonrası standart tedaviler olarak kabul edilmektedir.
References
1) Pai Panandiker AS, Merchant TE, Beltran C, Wu S,
Sharma S, Boop FA, et al. Sequencing of local therapy
affects the pattern of treatment failure and survival in
children with atypical teratoid rhabdoid tumors of the
central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2012;82(5):1756-63.
2) Zaky W, Dhall G, Ji L, Haley K, Allen J, Atlas M, et
al. Intensive induction chemotherapy followed by myeloablative
chemotherapy with autologous hematopoietic
progenitor cell rescue for young children newly-diagnosed
with central nervous system atypical teratoid/
rhabdoid tumors: the Head Start III experience. Pediatr
Blood Cancer 2014;61(1):95-101.
3) Markoç F, Köseoğlu RD, Deresoy FA, Arikan AB,
Denız FE, Öksüz E. Atypical teratoid rhabdoid tumor:
case report. Türk Patoloji Dergisi 2013;29(2):160-3.
4) Radner H, Blümcke I, Reifenberger G, Wiestler OD.
The new WHO classification of tumors of the nervous
system 2000. Pathology and genetics. [Article in German]
Pathologe 2002;23(4):260-83. [Abstract]
5) Kleihues P, Louis DN, Scheithauer BW, Rorke LB, Reifenberger
G, Burger PC, et al. The WHO classification
of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp
Neurol 2002;61(3):215-29.
6) Al-Hussaini M, Dissi N, Al-Jumaily U, Swaidan M.
Atypical teratoid rhabdoid tumor in childhood, 15 cases
of a single institute experience. Turk Patoloji Dergisi
2014;30(1):43-54.
7) Chung YN, Wang KC, Shin SH, Kim N, Chi JG, Min
KS, et al. Primary intracranial atypical teratoid/rhabdoid
tumor in a child: a case report. J Korean Med Sci
2002;17(5):723-6.
8) Udaka YT, Shayan K, Chuang NA, Crawford JR. Atypical
presentation of atypical teratoid rhabdoid tumor in
a child. Case Rep Oncol Med 2013;2013:815923.
9) Yachnis AT. Neuropathology of pediatric brain tumors.
Semin Pediatr Neurol 1997;4(4):282-91.
10) Chan KH, Mohammed Haspani MS, Tan YC, Kassim
F. A case report of atypical teratoid/rhabdoid tumour in
a 9-year-old girl. Malays J Med Sci 2011;18(3):82-6.
11) Haberler C, Laggner U, Slavc I, Czech T, Ambros
IM, Ambros PF, et al. Immunohistochemical analysis
of INI1 protein in malignant pediatric CNS tumors:
Lack of INI1 in atypical teratoid/rhabdoid tumors
and in a fraction of primitive neuroectodermal tumors
without rhabdoid phenotype. Am J Surg Pathol
2006;30(11):1462-8.
12) Lutterbach J, Liegibel J, Koch D, Madlinger A, From-mhold H, Pagenstecher A. Atypical teratoid/rhabdoid
tumors in adult patients: case report and review of the
literature. J Neurooncol 2001;52(1):49-56.
13) Lee YK, Choi CG, Lee JH. Atypical teratoid/rhabdoid
tumor of the cerebellum: report of two infantile cases.
AJNR Am J Neuroradiol 2004;25(3):481-3.
14) Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA. Central nervous
system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy
and childhood: definition of an entity. J Neurosurg
1996;85(1):56-65.
15) Au Yong KJ, Jaremko JL, Jans L, Bhargava R, Coleman
LT, Mehta V, et al. How specific is the MRI appearance
of supratentorial atypical teratoid rhabdoid
tumors? Pediatr Radiol 2013;43(3):347-54.
16) Meyers SP, Khademian ZP, Biegel JA, Chuang SH,
Korones DN, Zimmerman RA. Primary intracranial
atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood:
MRI features and patient outcomes. AJNR Am J
Neuroradiol 2006;27(5):962-71.
17) Parmar H, Hawkins C, Bouffet E, Rutka J, Shroff M.
Imaging findings in primary intracranial atypical teratoid/
rhabdoid tumors. Pediatr Radiol 2006;36(2):126-32.
18) Hilden JM, Meerbaum S, Burger P, Finlay J, Janss A,
Scheithauer BW, et al. Central nervous system atypical
teratoid/rhabdoid tumor: results of therapy in children
enrolled in a registry. J Clin Oncol 2004;22(14):2877-84.
19) Rorke LB, Packer R, Biegel J. Central nervous system
atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood.
J Neurooncol 1995;24(1):21-8.
20) Martínez-Lage JF, Nieto A, Sola J, Domingo R, Costa
TR, Poza M. Primary malignant rhabdoid tumor of the
cerebellum. Childs Nerv Syst 1997;13(7):418-21.
21) Muñoz A, Carrasco A, Muñoz MJ, Esparza J. Cranial
rhabdoid tumor with marginal tumor cystic component
and extraaxial extension. AJNR Am J Neuroradiol
1995;16(8):1727-8.
22) Parwani AV, Stelow EB, Pambuccian SE, Burger PC,
Ali SZ. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the brain:
cytopathologic characteristics and differential diagnosis.
Cancer 2005;105(2):65-70.
23) Bambakidis NC, Robinson S, Cohen M, Cohen AR.
Atypical teratoid/rhabdoid tumors of the central nervous
system: clinical, radiographic and pathologic features.
Pediatr Neurosurg 2002;37(2):64-70.
24) Athale UH, Duckworth J, Odame I, Barr R. Childhood
atypical teratoid rhabdoid tumor of the central nervous
system: a meta-analysis of observational studies. J Pediatr
Hematol Oncol 2009;31(9):651-63.
25) Severino M, Schwartz ES, Thurnher MM, Rydland J,
Nikas I, Rossi A. Congenital tumors of the central nervous
system. Neuroradiology 2010;52(6):531-48.
26) Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF,
Ambros P, Handgretinger R, et al. Truncating mutations
of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer.
Nature 1998;394(6689):203-6.
27) Eaton KW, Tooke LS, Wainwright LM, Judkins AR,
Biegel JA. Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in
familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood
Cancer 2011;56(1):7-15.
28) Mohapatra I, Santosh V, Chickabasaviah YT, Mahadevan
A, Tandon A, Ghosh A, et al. Histological
and immunohistochemical characterization of AT/
RT: a report of 15 cases from India. Neuropathology
2010;30(3):251-9.
29) Ginn KF, Gajjar A. Atypical teratoid rhabdoid tumor:
current therapy and future directions. Front Oncol
2012;2:114.
30) Biegel JA. Molecular genetics of atypical teratoid/
rhabdoid tumor. Neurosurg Focus 2006;20(1):E11.
31) Biegel JA, Tan L, Zhang F, Wainwright L, Russo P,
Rorke LB. Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central
nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors
and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer
Res 2002;8(11):3461-7.
32) Lee S, Cimica V, Ramachandra N, Zagzag D, Kalpana
GV. Aurora A is a repressed effector target of
the chromatin remodeling protein INI1/hSNF5 required
for rhabdoid tumor cell survival. Cancer Res
2011;71(9):3225-35.
33) Weiss E, Behring B, Behnke J, Christen HJ, Pekrun
A, Hess CF. Treatment of primary malignant rhabdoid
tumor of the brain: report of three cases and review
of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1998;41(5):1013-9.
34) Buscariollo DL, Park HS, Roberts KB, Yu JB. Survival
outcomes in atypical teratoid rhabdoid tumor
for patients undergoing radiotherapy in a Surveillance,
Epidemiology, and End Results analysis. Cancer
2012;118(17):4212-9.
35) Zimmerman MA, Goumnerova LC, Proctor M, Scott
RM, Marcus K, Pomeroy SL, et al. Continuous remission
of newly diagnosed and relapsed central nervous
system atypical teratoid/rhabdoid tumor. J Neurooncol
2005;72(1):77-84.
36) Tekautz TM, Fuller CE, Blaney S, Fouladi M, Broniscer
A, Merchant TE, et al. Atypical teratoid/rhabdoid
tumors (ATRT): improved survival in children
3 years of age and older with radiation therapy and high-dose alkylator-based chemotherapy. J Clin Oncol
2005;23(7):1491-9.
37) Chi SN, Zimmerman MA, Yao X, Cohen KJ, Burger P,
Biegel JA, et al. Intensive multimodality treatment for
children with newly diagnosed CNS atypical teratoid
rhabdoid tumor. J Clin Oncol 2009;27(3):385-9.
38) Reinhard H, Reinert J, Beier R, Furtwängler R, Alkasser
M, Rutkowski S, et al. Rhabdoid tumors in children:
prognostic factors in 70 patients diagnosed in Germany.
Oncol Rep 2008;19(3):819-23.
39) Weinblatt M, Kochen J. Rhabdoid tumor of the central
nervous system. Med Pediatr Oncol 1992;20(3):258.
40) Olson TA, Bayar E, Kosnik E, Hamoudi AB, Klopfenstein
KJ, Pieters RS, et al. Successful treatment of disseminated
central nervous system malignant rhabdoid
tumor. J Pediatr Hematol Oncol 1995;17(1):71-5.
41) Gardner SL, Asgharzadeh S, Green A, Horn B, Mc-
Cowage G, Finlay J. Intensive induction chemotherapy
followed by high dose chemotherapy with autologous
hematopoietic progenitor cell rescue in young children
newly diagnosed with central nervous system atypical
teratoid rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer
2008;51(2):235-40.