Summary

Primer intramedüller nöroendokrin tümör (PNET) oldukça ender görülür; bu tümörler genellikle çocuklarda görülür ve ender olarak merkezi sinir sistemine metastaz yapabilirler. Bu bölgeden çıkan tümörler intramedüller, ekstramedüller, intraekstramedüller ve ekstradural kaynaklı olabilir. Araştırmamıza göre literatürde bugüne kadar 25 tane intramedüller PNET olgusu bildirilmiştir. Bu yazıda, intramedüller bir olgu sunuldu. PNET hastalarında başlangıç tedavisi cerrahi olup, mümkünse tümör tamamen çıkarılmalıdır. Radyoterapi ve kemoterapinin eklenmesi hastalarda avantaj sağladığı düşünülmüştür.

SummaryIntroductionCase PresentationDiscussionReferences

Introduction

Primitif nöroektodermal tümörler ilk olarak 1973 yılında Hart ve Earle tarafından tarafından tanımlanmıştır.[1] Bu tümörler malign küçük neoplazm hücrelerinden oluşmuş olup genelde çocuklarda görülmelerine rağmen her yaşta görülebilirler. Bu tümörler genellikle serebellumdan kaynaklanmasına rağmen serebral hemisfer, pineal gland, beyin sapı, spinal kord ve periferik sinir gibi beynin diğer bölümlerinden de çıkabilirler.[2] Bu tümörlerin spinal kordu tutması oldukça enderdir. Spinal kord içerisinde tutulum değişik lokalizasyonlarda olabilir. Primer spinal yerleşimli periferal histolojili primer intramedüller nöroendokrin tümör (PNET) genellikle epi/ekstadural alanda yerleşmekte ve paravertebral yumuşak dokuya uzanımı sıklıkla bildirilmekle beraber intramedüller yerleşimli tümörlerde de rastlanmaktadır.[3-5] PNET için multidisipliner tedavi standart tedavi olarak tanımlanmıştır. Tedavinin ilk basamağı mümkün olan en fazla tümör rezeksiyonudur.[6] Supratentoriyal ve serebellar PNET’in subaraknoid yayılım sıklığı nedeni ile postoperatif kraniyospinal radyoterapi konusunda genel konsensüs bulunmaktadır.[7-9] Multimodel tedavinin bir diğer basamağı olarak kemoterapinin etkinliği ise randomize çalışmalar ile gösterilmiştir.[8-10] Ancak spinal PNET için günümüzde standart bir öneri bulunmamaktadır. Literatürde pür intrameduller tutulumu olan primitive nöroendokrin tümör olguları şimdiye kadar 25 tanedir.

Bu yazıda, primer intramedüller periferik PNET hastamızın epidemiyolojik, radyolojik, histolojik ve klinik özellikleri sunuldu, literatür ışığında tedavi seçenekleri tartışıldı.

SummaryIntroductionCase PresentationDiscussionReferences

Case Presentation

Otuz sekiz yaşında kadın hasta 2 aydır devam eden sırt ağrısı ve son 10 günde artan bacaklarda güçsüzlük şikayetiyle hastaneye başvurmuştur. Her iki alt ekstremitede motor kayıp saptanan hastada kas gücü 2/5 olarak raporlanmıştır. Spinal manyetik rezonans görüntülemede (MRG) torakal 6 seviyesinde intramedüller kitle saptanmıştır (Şekil 1a, b).

Sekil 1: (a, b) Hastanın tedavi öncesi spinal MR görüntülemesi.

Hastaya torakal bölgeye yönelik laminektomi ile birlikte mikroskobik total kitle eksizyonu ve duraplasti uygulanmıştır. Mikroskobik total rezeksiyon ile tümör tamamen çıkarılır (Şekil 2a, b). Operasyon sonrası bilateral alt ekstremitelerde 1/5 kas gücü saptandı. Olgunun histopatolojik olarak incelenmesinde yağ ve bağ dokusunu tabakalar ya da tek tek hücreler şeklinde infiltre eden, küçük yuvarlak nükleuslu, dar stoplazmalı, ince kromatin paternine sahip ve nükleolusları seçilemeyen hücrelerden oluşan tümör görüldü. Tümörde yaygın olarak nekroz ve nekrobiyoz izlendi, küçük yuvarlak hücreli tümörler ayırıcı tanıya alındı, immünhistokimyasal pattern uygulandı. İmmünhistokimyasal incelemede tümör hücrelerinde CD99 ile yaygın, sinaptofizin ve NSE ile fokal tek tek hücreler şeklinde boyanma saptanırken; desmin, S-100, CK, LCA, CD34, kappa, lambda, EMA, TTF-1 ve GFAP-1 ile boyanma saptanmadı. Morfolojik ve immünhistokimyasal bulgularla birlikte tümör Ewing sarkom/primitif nüroendokrin tümör (ES/ PNET) olarak değerlendirildi (Şekil 3a-c).

Sekil 2: (a, b) Mikroskobik total rezeksiyon ile tümörün çıkartılması sonrası MR görüntülemesi.

Sekil 3: (a-c) Tümör hücrelerinde CD99 ile yaygın, sinaptofizin ve NSE ile fokal tek tek hücreler şeklinde boyanma saptandı.

Postoperatif 3. haftada çekilen spinal MRG ile rest lezyon saptanmadı. Kraniyal ve spinal MRG ile santral sinir sistemi tarandı ve primer olabilecek herhangi bir lezyona rastlanmadı. Hastaya yapılan sistemik tarama sonucunda, toraks ve abdomen BT ve tüm vücut kemik sintigrafisi normal olarak geldi. Hastaya adjuvan tedavi olarak ameliyat sonrası radyoterapi ve kemoterapi uygulanmasına karar verildi. Kraniyospinal bölgeye 6 MV foton ile 180 cGy/fr/gün, toplam 36 Gy, tümör lojuna 40 Gy konformal radyoterapi uygulandı. Radyoterapide ve sonrasında herhangi bir toksisiteye rastlanmadı. Radyoterapi sonrası sistemik kemoterapi (etoposid + ifosfamid + vinkistrin) uygulanan hasta ilk kür sonrası grade 4 nötropeniye girdi. Enfeksiyon, hospitalizasyon öyküsü nedeniyle kemoterapisi sonlandırıldı. Hasta 10 aydır paraplejik olarak takip edilmektedir.

SummaryIntroductionCase PresentationDiscussionReferences

Discussion

Spinal tümörlerin sadece %1’ini primer spinal PNET oluşturmaktadır. Oldukça nadir görülen bu tümörlerde olgu sunumları ve bu verilerin derlenmesinden oluşan raporlar ile bilgi sahibi olabilmekteyiz. Ancak primer spinal PNET’nin düşünülenden daha sık olabileceği bildirilmiştir.[11] Bildirilen olguların çoğu son yıllara aittir. Bu hastalığa dikkatin yoğunlaşmış olması tanı sıklığını arttırabilmektedir. Primer spinal PNET erkeklerde kadınlara oranla 2 kat daha sık ve genç erişkinlerde daha fazla görülmektedir.[12] Sadece intramedüller tümörlerin değerlendirildiği seride ise daha genç yaşlarda (3 ay - 29 yıl, ortalama 12.9 yıl) görülmüş ve cinsiyet farkı saptanmamıştır.[2]

Primer spinal PNET’li hastaların klinik prezentasyonu oldukça farklıdır. Nonspesifik olmakla birlikte sıklıkla ağrı, parestezi, motor kayıp, inkontinans gibi nöral basıya bağlı semptomlarla hastalar başvurmaktadır.[1-12] Leptomeninjeal yayılım ise daha çok santral PNET ile ilişkilendirilmektedir. Periferik tip PNET’te ise sadece 1 olguda leptomeninjeal yayılım raporlanmıştır. Spinal PNET’e, spinal kanalın her seviyesinde rastlanabilir. Ancak üst spinal bölgeye oranla alt spinal bölgede daha sık rastlanır.[12] Raporlanan hastaların %90’ı ekstramedüller yerleşimlidir.[12] Yan ve ark.nın[12] analizinde 9 (%2.9), Otero-Rodríguez ve ark.[2] ise 11 intramedüller yerleşimli PNET raporunu analiz etmiştir.

Radyolojik olarak epandimom, astrositom gibi spinal tümörlerden spinal PNET’in ayırıcı tanısında yardımcı olabilecek özellik bulunmamaktadır. Tipik olarak T1’de hipo-izointens, T2 isohiperintens oldukları raporlanmıştır.[12] Sıklıkla minimal kontrast tutan solid lezyonlardır. Nadiren kistik yapı bildirilmiştir.

Primer spinal PNET için standart tedavi protokolü bulunmamaktadır. Bütün spinal tümörlerde olduğu gibi cerrahi ilk tedavi basamağıdır. Temel olarak nörolojik semptom progresyonundan kaçınmak amacı ile nöral dekompresyon yapılır iken, patoloji için doku örneği elde edilir. Güvenle maksimum rezeksiyon amaçlanmalıdır. Fakat tümörün yerleşimine bağlı olarak total rezeksiyon (%35) çoğunlukla elde edilememektedir.[13] Kalıntı tümör volümünün ya da cerrahi rezeksiyon genişliğinin klinik önemi açık değildir. Tümör rezeksiyonu ya da biyopsi yapılan hastalarda da relaps gelişmektedir. Ewing sarkomlu hastalarda cerrahi sonrası radyoterapinin sadece radyoterapiye oranla daha iyi kontrol sağladığı bilinmektedir.[14,15] Benzer şekilde medüllobalstom için de cerrahi rezeksiyon genişliği prognostiktir ve maksimal güvenli cerrahi önerilmektedir. Spinal PNET ağır nörolojik defisite neden olmayacak en fazla tümör rezeksiyonu uygulanması önerilebilir.[2,16] Hastamızda intraspinal tümöre gros total tümör rezeksiyonu uygulanmıştır. Ancak nörolojik defisitte progresyon saptanarak hasta paraplejik hale gelmiştir.

Hemen hemen raporlanan hastaların tümünde radyoterapi primer tedavinin parçası olarak uygulanmıştır. Ellis ve ark.nın[13] analiz ettiği hastaların %83’ü radyoterapi almıştır (30-60 Gy). Primer lokalize tümörler olsa da, intraspinal subaraknoid yayılım riski nedeni ile tüm nöral aksın radyoterapisi kabul edilebilir bir tedavi yöntemi olarak görülebilir. Ancak kraniyospinal radyoterapinin lokal radyoterapiye üstünlüğüne dair bilgi yoktur. Bazı yazarlar ekstradural bölgeye sınırlı, kraniyospinal yayılımı olmayan olgularda lokal radyoterapinin yeterli olabileceğini bildirmişlerdir.[17] Radyoterapi sahası ile birlikte radyoterapi dozu da tartışmalıdır. Albrecht ve ark.[16] tümör kontrolünde doz cevap ilişkisinin olabileceğini ve 6 aydan fazla tümör kontrolü sağlanan hastaların 38.5 Gy üstünde doz kullanılan hastalar olduğunu bildirmişlerdir. Spinal tümörler için doz genellikle spinal kordun toleransı ile belirlenir. Hiperfraksiyonasyon ile spinal kord toleransı içinde radyoterapi dozu arttırılması amaçlanarak bir hastada lokal 49 Gy kullanılmıştır.[18] Ancak hiperfraksiyone radyoterapinin önerilebilmesi için yeterli bilginin bulunmadığı düşünülmektedir.[16]

Kemoterapi çocukluk çağı infratentorial PNET protokollerinde standart olarak yer almaktadır.[8] Radyoterapiye benzer şekilde kemoterapinin spinal PNET’lerde kullanımında genel fikir birliği olmakla beraber ilaç seçimi ve şema konusunda bilgi bulunmamaktadır.[16] Vinkistrin + lamustin (CCNU), sisplatin + adriamisin + etoposid, siklofosfamid + nitrozüre + vinkistrin; sisplatin + etoposid; karboplatin + ifosfamid yüksek doz metotreksat rejimleri seçilmiştir.[13,16,19,20] Cerrahi sonrası yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik iliği desteği ile umut verici sonuçlar elde edilmiştir.[21,22] Hastamızda 1 kür IE-VAC protokolü ile kemoterapi uygulandı. İlk kür sonrası grade 4 hematolojik toksisite sonrası kemoterapi sonlandırıldı.

Spinal PNET hastalarının çoğunda prognoz ortalama 1-2 yıllık sağkalım ile oldukça kötüdür. [3,16,23] Serebrospinal yayılım ile birlikte kemik, karaciğer, servikal lenf nodu metastazı bildirilmiştir. [16] Spinal periferik ve santral PNET’lerin her ikisi de agresif tümörlerdir. Periferik PNET metastatik ve invaziv özellikleri ön planda iken, santral PNET’in nadiren merkezi sinir sistemi dışına metastaz yaptığı düşünülmektedir. Ancak sağkalım benzerdir.[23]

Primer spinal PNET’i kür elde edilebilir bir hastalık olarak kabul etmek güçtür. Bu nedenle uzun dönemli kontrolü amaçlamaktan çok hastanın hayat kalitesini ön plana alarak, tedaviye bağlı toksisiteden kaçınarak tedavi planlamak önerilebilir.[24]

Sonuç olarak, daha az agresif tedavi ile toksisiteden kaçınmak bir alternatif olarak değerlendirilmelidir. Hastamızda total rezeksiyon sonrası kraniyospinal radyoterapi uygulanmıştır. İlk kür kemoterapi sonrasında grade 4 hematolojik toksisite ve enfeksiyon ile karşılaşılmış ve adjuvan kemoterapi sonlandırılmıştır. Hasta hastalıksız ve paraplejik olarak takip edilmektedir. Hastalık kontrolü sağlanmış olmakla beraber ağır komplikasyonlara maruz kalınmıştır.

SummaryIntroductionCase PresentationDiscussionReferences

References

1) Hart MN, Earle KM. Primitive neuroectodermal tumors of the brain in children. Cancer 1973;32(4):890-7.

2) Otero-Rodríguez A, Hinojosa J, Esparza J, Muñoz MJ, Iglesias S, Rodríguez-Gil Y, et al. Purely intramedullary spinal cord primitive neuroectodermal tumor: case report and review of the literature. Neurocirugia (Astur) 2009;20(4):381-7.

3) Kumar R, Reddy SJ, Wani AA, Pal L. Primary spinal primitive neuroectodermal tumor: case series and review of the literature. Pediatr Neurosurg 2007;43(1):1-6.

4) Kim YW, Jin BH, Kim TS, Cho YE. Primary intraspinal primitive neuroectodermal tumor at conus medullaris. Yonsei Med J 2004;45(3):533-8.

5) Ozdemir N, Usta G, Minoglu M, Erbay AM, Bezircioglu H, Tunakan M. Primary primitive neuroectodermal tumor of the lumbar extradural space. J Neurosurg Pediatr 2008;2(3):215-21.

6) Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, Boyett JM, Rorke LB, Stanley P. Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: a report from the Children’s Cancer Group. Neurosurgery 1996;38(2):265-71.

7) Carrie C, Alapetite C, Mere P, Aimard L, Pons A, Kolodie H, et al. Quality control of radiotherapeutic treatment of medulloblastoma in a multicentric study: the contribution of radiotherapy technique to tumour relapse. The French Medulloblastoma Group. Radiother Oncol 1992;24(2):77-81.

8) Kortmann RD, Kühl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C, Budach V, et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective randomized trial HIT ‘91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(2):269-79.

9) Packer RJ, Sutton LN, Goldwein JW, Perilongo G, Bunin G, Ryan J, et al. Improved survival with the use of adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Neurosurg 1991;74(3):433-40.

10) Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, Ortega JA, Wilson CB, Wara W, et al. The treatment of medulloblastoma. Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone. J Neurosurg 1990;72(4):572-82.

11) Engelhard HH, Villano JL, Porter KR, Stewart AK, Barua M, Barker FG, et al. Clinical presentation, histology, and treatment in 430 patients with primary tumors of the spinal cord, spinal meninges, or cauda equina. J Neurosurg Spine 2010;13(1):67-77.

12) Yan Y, Xu T, Chen J, Hu G, Lu Y. Intraspinal Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumors. J Clin Neurosci 2011;18(5):601-6.

13) Ellis JA, Rothrock RJ, Moise G, McCormick PC 2nd, Tanji K, Canoll P, et al. Primitive neuroectodermal tumors of the spine: a comprehensive review with illustrative clinical cases. Neurosurg Focus 2011;30(1):E1.

14) Bacci G, Longhi A, Briccoli A, Bertoni F, Versari M, Picci P. The role of surgical margins in treatment of Ewing’s sarcoma family tumors: experience of a single institution with 512 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(3):766-72.

15) Krasin MJ, Davidoff AM, Rodriguez-Galindo C, Billups CA, Fuller CE, Neel MD, et al. Definitive surgery and multiagent systemic therapy for patients with localized Ewing sarcoma family of tumors: local outcome and prognostic factors. Cancer 2005;104(2):367-73.

16) Albrecht CF, Weiss E, Schulz-Schaeffer WJ, Albrecht T, Fauser S, Wickboldt J, et al. Primary intraspinal primitive neuroectodermal tumor: report of two cases and review of the literature. J Neurooncol 2003;61(2):113-20.

17) Kiatsoontorn K, Takami T, Ichinose T, Chokyu I, Tsuyuguchi N, Ohsawa M, et al. Primary epidural peripheral primitive neuroectodermal tumor of the thoracic spine. Neurol Med Chir (Tokyo) 2009;49(11):542-5.

18) Dorfmüller G, Würtz FG, Umschaden HW, Kleinert R, Ambros PF. Intraspinal primitive neuroectodermal tumour: report of two cases and review of the literature. Acta Neurochir (Wien) 1999;141(11):1169-75.

19) De Tommasi A, De Tommasi C, Occhiogrosso G, Cimmino A, Parisi M, Sanguedolce F, et al. Primary intramedullary primitive neuroectodermal tumor (PNET)-- case report and review of the literature. Eur J Neurol 2006;13(3):240-3.

20) Deme S, Ang LC, Skaf G, Rowed DW. Primary intramedullary primitive neuroectodermal tumor of the spinal cord: case report and review of the literature. Neurosurgery 1997;41(6):1417-20.

21) Nutman A, Postovsky S, Zaidman I, Elhasid R, Vlodavsky E, Kreiss Y, et al. Primary intraspinal primitive neuroectodermal tumor treated with autologous stem cell transplantation: case report and review of the literature. Pediatr Hematol Oncol 2007;24(1):53-61.

22) Weil RJ, Zhuang Z, Pack S, Kumar S, Helman L, Fuller BG, et al. Intramedullary Ewing sarcoma of the spinal cord: consequences of molecular diagnostics. Case report. J Neurosurg 2001;95(2 Suppl):270-5.

23) Kampman WA, Kros JM, De Jong TH, Lequin MH. Primitive neuroectodermal tumours (PNETs) located in the spinal canal; the relevance of classification as central or peripheral PNET : case report of a primary spinal PNET occurrence with a critical literature review. J Neurooncol 2006;77(1):65-72.

24) Tsutsumi S, Nonaka Y, Abe Y, Yasumoto Y, Nakazato Y, Ito M. Intramedullary primitive neuroectodermal tumor presenting with rapidly-progressive cauda equina syndrome. Neurol Med Chir (Tokyo) 2010;50(11):1031-5.

SummaryIntroductionCase PresentationDiscussionReferences