2Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Onkoloji Bilim Dalı, Aydın
Summary
Bilgilerimize göre, bilateral meme kanserli (MK) olguda, akut miyeloblastik lösemiye (AML) rastlamadık. Elli yedi yaşında kadın olguya burun kanaması ile başvurduğunda, değerlendirme sonucu tedavi ilişkili miyelodisplastik sendrom (MDS)-AML tanısı kondu. Tedavisi sırasında çoklu organ yetmezliği tablosu ile kaybedildi. Öyküsünde, 24 yıl önce sağ memede invaziv duktal karsinom (İDK) tanısı aldığı tedavi olarak mastektomi, radyoterapi (RT), dört yıl öncede sol memede İDK geliştiği mastektomi ve antrasiklin (A), siklofosfamid (S) ile RT uygulandığı öğrenildi. Öksürük yakınması gelişmesi üzerine, sağ akciğer apeksinde infiltrasyon ve paratrakeal lenfadenomegali tespit edildi. Biyopsi ile İDK infiltrasyonu nedeniyle tekrar AS uygulandı. Dirençli olduğu bilinen tedavi ilişkili lösemi açısından MK'de lökomojenik etkisi olan ilaçlar ve RT uygulamalarına özen gösterilmelidir.Introduction
Tedavi ilişkili lösemi, Hodgkin hastalığı (HD), non-hodgkin lenfoma (NHL), polisitemi, miyelom, meme, over, testis kanseri nedeniyle tedavi edilen hastalar için büyük sorundur. Tedavi ilişkili akut miyeloblastik lösemi (AML) gelişen hastaların %50'den fazlasını HD, NHL ve meme kanseri (MK) oluşturur.[1,2] MK kadınlardaki en sık kanserdir. Tedavideki gelişmeler ile beklenen yaşam süresi artmıştır. Bununla birlikte özellikle tedavi ilişkili hematolojik maligniteler görülmeye başlamıştır. MK tedavisinden sonra sekonder miyelodisplastik sendrom ve akut lösemi gelişimi, özelikle 5 yıldan sonra artar. Genellikle akut miyeloblastik lösemi gözlenir. [3] Bu oran 10 yıl süre içinde yaklaşık %1'dir. Bu durum meme kanserinde yaşam süresini artıran ve tedavinin temel taşı olan alkilleyici ajanlar ve topoizomeraz 2 inhibitörleri ile ilişkilendirilmiştir.[1-3] Literatürde bilateral MK'lı olguda gelişen AML'ye rastlamadık. Sadece 1 olguda akut lenfoblastik lösemi ve bilateral MK birlikteliği bildirilmiştir.[4]Bu yazıda, 24 yıl önce sağ memede ve 4 yıl önce solda İDK tanısı alarak kemoterapi ve RT alan olguda gelişen AML sunuldu.
Case Presentation
Elli yedi yaşında kadın hasta 15 gündür aralıklı devam eden burun kanaması ile başvurdu. Yirmi dört yıl önce sağ memede kitle nedeni ile başvurduğunda invaziv duktal karsinom (İDK) tanısı konmuş tedavi olarak radikal mastektomi ve RT uygulanmış. Tanı anında evresini ve aldığı RT dozunu bilememekteyiz. Sonrasında 4 yıl öncesine kadar yakınması olmayan olgu sol memesinde şişlik fark etmiş değerlendirme sonucu İDK tanısı almış. Patolojisinde, sol memeye ait materyelde en büyük boyutu 2 cm olan, yaygın yüksek dereceli intraduktal karsinom izlenmiş ve lenfovasküler invazyon varlığı dikkati çekmiştir. Aksilladan diseke edilen 17 adet lenf nodundan 7 tanesi metastatik özelliktedir. İmmünohistokimyasal boyamada östrojen reseptörü %20, progesteron reseptörü ile %20, Ki 67 ile %1, CerbB2 ile iki pozitif, E-kadherin ile diffüz pozitiftir. P 53 negatifti. Radikal mastektomi, AS içeren rejim ile RT (sol meme ve aksiler bölge 45 Gy) uygulanmış (total siklofosfamid dozu 4.8 gr, doksorubisin dozu 480 mg).Takiplerinde 6 ay önce öksürük yakınması gelişmesi üzerine değerlendirildiğinde sağ akciğer apeksinde RT'ye sekonder olarak infiltrasyon ve paratrakeal lenfadenomegali tespit edildi. Mediastinoskopik biyopsi ile İDK infiltrasyonu tespit edildi. Tekrar AS içeren kemoterapi (en son 2 ay önce uygulandı, total siklofosmamid dozu 4.8 gr, epirubisin 720 mg), aromatoz inhibitör tedavisi ise devam etmekteydi. Özgeçmişinde özellik ve alışkanlığı yoktu. Menapozdaydı. Fizik muayenesinde ciltte yaygın pigmentasyon artışı, bilateral mastektomili, alt ekstremitelerde peteşileri vardı. Organomegalisi, lenf adenomegalisi yoktu. Performansı ECOG'a göre ikiydi. Laboratuvar değerlendirmesinde hemoglobin değeri 8 gr/dl, lökosit sayısı 2300 mm3, trombosit ise 16000 mm3 idi. Periferik yaymasında eritrositlerinde orta derecede hipokromi, trombositleri birli, ikili görünmekteydi. Sayılabilen 50 hücrenin 6 tanesi dar sitoplazmalı, nükleolusları belirgin blast karakterindeydi. Pelger Huet anomalisi gözlendi. Kemik iliği %38 blastlardan oluşmaktaydı. Sudan black boyası pozitifti. Auer cismi gözlenmedi. Megakaryositler azalmıştı, eritroid seride belirgin displazi vardı. Akım sitometrisinde CD 13, CD 33, CD 34 pozitifliği saptandı. Olguya MDS-AML M1 dönüşüm tanısı kondu. Sitogenetik değerlendirmesinde G bantlama yapılabildi. Anomali gözlenmedi. Ekokardiyografisi normaldi. Sitozin arabizonid (ARA-C) 200 mg/m2 gün (7 gün), idarubisin 12 mg2/gün (3 gün) tedavisi başlandı. Aromatoz inhibitör tedaviye devam edildi. Remisyon elde edilen edilen hastaya indüksiyon amaçlı ARA-C 200 mg/m2 gün (5 gün), idarubisin 12 mg2/gün (2 gün) uygulandı. HLA uyumu elde edilemedi. Yüksek doz ARA-C tedavisi ile takibe alındı. Ancak 2. uygulama öncesi relaps gözlendi. IDA-FLAG (idarubisin, ARA-C, fludarabin, granulosit koloni situmüle edici fakör) tedavisi uygulandı. Sonrasında febril nötropeni, çoklu organ yetmezliği tablosu ile hasta kaybedildi.
Discussion
Olgumuza öyküsü, kliniği, kemik iliği değerlendirmesi, akım sitometrik inceleme ile Dünya Sağlık Örgütü[5] sınıflamasına göre tedavi ilişkili lösemi tanısı koyduk. Sekonder lösemiler tüm AML'lerin %10-30'unu oluşturur.[1] Özellikle alkilleyici ajanlar (siklofosfamid, melfalan, prokarbazin) ve topoizomeraz 2 inhibitörleri (doksorubisin, daunorubisin, epirubisin, mitoksantron) ile ilişkili lösemi MK'lı olgularda artan sıklıkta gözlenmektedir.[6] Alkilleyici ajanlarla MDS ve AML gelişimi sıklıkla 5 yıldan sonradır. FAB'ye göre M1-2 sık görülen tiplerdir. Topoizomeraz 2 inhibitörleri ile lösemi gelişimi ortalama 2 yıl olmak üzere daha kısadır. Bu sebeble prelösemik faz, alkilleyici ajanla oluşanlara göre beklenti değildir. Lösemi tipi genellikle M4-5'tir.[7,8] Olgumuzda alkilleyici ajan ve topoizomeraz 2 inhibitörlerini birlikte almıştı, M1 tipindeydi. Olgumuzda 24 yıl önceki tanıda RT, 4 yıl önce ise RT ve kemoterapi birlikte uygulanmıştı.Alkilleyici ajanlarla gelişen lösemi sonrası kromozom 5 ve 7'yi ilgilendiren anomaliler görülebilir. Topoizomeraz-2 inhibitörleri sonrası gelişen AML'de kromozom 11 uzun kolunda delesyonlar olabilir.[3,9] Bantlama yöntemi ile karyotipik anomali gözlemedik. Renella ve ark.'nın[10] çalışmasında 6360 MK'lı olgu değerlendirilmiş, AML oranı %0.2 bulunmuştur. Normal topluma göre ise 3.5 kat risk artışı tespit edilmiştir. Özellikle RT'ye vurgu yapılarak, 70 yaş üstü olgular AML gelişimi açısından riskli bulunmuştur. Smith ve ark.[11] da çalışmalarında standart ve yüksek doz AS alan grupta MDS/AML gelişimini incelemişlerdir. Beş yılda kümülativ insidansı yüksek doz alan grupta %1, standart dozda ise %0.21 olarak bulmuşlardır. Gene RT alan grupta risk daha yüksek olarak bulunmuştur. İlginç olarak yüksek doz alan grupta G-CSF desteği lösemi gelişim için bağımsız risk olarak değerlendirilmiştir.
Diğer bir çalışmada, 4928 MK'lının değerlendirmesinde 6 hematolojik malignite gözlenmiştir. Oran %0.3 olarak bildirilmiştir, hastalar sırasıyla 2 AML, 1 MDS, 1 diffüz B hücreli lenfoma, 1 anjiyoimmünoblastik lenfoma, 1 Mantle hücreli lenfoma tanısı almışlardır, lösemi tanıdan 19 ve 52 ay sonra gelişmiştir. Her ikisinin AML-M4 tipinde olduğu bildirilmiştir. Bir olguda sitogetik çalışma yapılmamıştır, diğerinin normal karyotipte olduğu bildirilmiştir. Her ikisinde de antrasiklin içeren rejimler uygulanmış ve kaybedilmişlerdir. Bir hastaya radyoterapi uygulanmıştır. MDS tanılı hasta akut lösemiye transformasyon göstermiştir. Yazarlar multi step malign transformasyonla akut lösemi geliştiği vurgusunu yapmışlardır.[2] Olgumuzda da kemik iliğinde her üç seride de displazi vardı. RT genetik etkilenmeyle MDS/AML gelişim riskini artırır ve lökomojenik olduğu bilinir.[10] Olgumuzda da RT uygulanmıştı. Sekonder lösemiler tedavi dirençlidir.[1-3,6] Olgumuzda ARA-C ve idarubisin tedavisine yanıt elde edilmesine rağmen erken nüks gözlendi.
Kaplan ve ark.'nın[9] 2866 olguluk değerlendirmelerinde akut lösemi ve MDS insidansı toplam %0.39 olarak bildirilmiştir. Burada gözlenen hastaların tamamına RT ve kemoterapi beraber uygulanmıştır. Akut lösemili 3 olgudan 2'si AML'li olan antrasiklin içeren rejimler almıştır. Diğer hasta lenfoblastik lösemi tanısı almıştır. Bilinenin aksine bu çalışmada antrasiklin içeren rejimlerde lösemi gelişimi için yüksek risk gözlenmemiştir. Bu değerlendirmede ayrıca siklofosfamid için 20 gram total doz artmış lösemi riski taşıdığı ve RT'nin bunu arttığına dikkat çekilmiştir. Olgumuzun siklofosfamid dozu yaklaşık 10 gramdı. Diamandidou ve ark.[12] da sundukları 14 olgunun 12'sinde RT ve kemoterapinin birlikte uygulanmasına vurgu yapmışlardır.
Carli ve ark.'nın[6] 156 serilik AML ve RAEB-t değerlendirmelerinde, 12 hastada (%7.7) MK öyküsü olduğu görülmüştür. On olgu topoizomeraz 2 inhibitörü almış, sekiz tanesi antrasenedion grubundan mitoksantron kullanmıştır.
Sonuç olarak, dirençli olduğu bilinen tedavi ilişkili lösemi açısından MK'de lökomojenik etkisi olan ilaçlar ve RT uygulamalarına özen gösterilmelidir.
References
1) Leone G, Mele L, Pulsoni A, Equitani F, Pagano L.
The incidence of secondary leukemias. Haematologica
1999;84(10):937-45.
2) Park MJ, Park YH, Ahn HJ, Choi W, Paik KH, Kim
JM, et al. Secondary hematological malignancies after
breast cancer chemotherapy. Leuk Lymphoma
2005;46(8):1183-8.
3) Briasoulis E, Tzouvara E, Tsiara S, Vartholomatos G,
Tsekeris P, Bourantas K. Biphenotypic acute leukemia
following intensive adjuvant chemotherapy for breast
cancer: case report and review of the literature. Breast
J 2003;9(3):241-5.
4) Schrocksnadel H, Busch G, Aulitzky W, Tabarelli M.
Bilateral breast tumours in acute lymphatic leukemia.
Arch Gynecol Obstet.javascript:AL_get (this, ‘jour',
‘Arch Gynecol Obstet.'); 1990;247:43-5.
5) Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World
Health Organization (WHO) classification of the myeloid
neoplasms. Blood 2002;100(7):2292-302.
6) Carli PM, Sgro C, Parchin-Geneste N, Isambert N,
Mugneret F, Girodon F, et al. Increase therapy-related
leukemia secondary to breast cancer. Leukemia
2000;14(6):1014-7.
7) Chaplain G, Milan C, Sgro C, Carli PM, Bonithon-
Kopp C. Increased risk of acute leukemia after adjuvant
chemotherapy for breast cancer: a populationbased
study. J Clin Oncol 2000;18(15):2836-42.
8) Pedersen-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, Andersson
M, Daugaard G, Ersbøll J, et al. Therapy-related
myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Cytogenetic
characteristics of 115 consecutive cases and risk
in seven cohorts of patients treated intensively for malignant
diseases in the Copenhagen series. Leukemia 1993;7(12):1975-86.
9) Kaplan HG, Malmgren JA, Atwood M. Leukemia incidence
following primary breast carcinoma treatment.
Cancer 2004;101(7):1529-36.
10) Renella R, Verkooijen HM, Fioretta G, Vlastos G,
Kurtz J, Sappino AP, et al. Increased risk of acute
myeloid leukaemia after treatment for breast cancer.
Breast 2006;15(5):614-9.