2Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Kliniği, İstanbul
Summary
AMAÇBu çalışmada, tiroid papiller karsinomlarında (TPK), kronik lenfositik tiroidit (KLT) görülme sıklığı araştırıldı ve tümörü infiltre eden lenfosit (TİL) varlığının KLT ile ilişkisi değerlendirildi.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışma kapsamına 61 TPK olgusu dahil edildi. Tümör içi ve
tümör çevresi parankimdeki lenfoid infiltrasyon varlığı, her
biri için ayrı şekilde, semi-kantitatif olarak 0-3 arasında derecelendi.
Olgular grup I (KLT içeren TPK) ve grup II (KLT
içermeyen TPK) olmak üzere iki gruba ayrıldı.
BULGULAR
TPK'ların %26.3'ünde (grup I) KLT saptandı. Grup I'deki olguların
%77'sinde TİL görülürken, grup II'deki olgularda TİL
ile uyumlu olarak değerlendirilebilecek lenfoid infiltrasyon
saptanmadı. Grup I ve grup II'deki olgular arasında TİL yoğunluğu
açısından anlamlı farklılık belirlendi.
SONUÇ
Bulgularımız, TPK'da KLT'nin sık görülen bir bulgu olduğunu
ve TİL varlığının KLT ile ilişkili bir parametre olduğunu
göstermektedir.
Introduction
Kronik lenfositik tiroidit (KLT) ve tiroid karsinomu birlikteliği iyi tanımlanmış bir antite olup, KLT sırasında gelişen otoimmün yanıtın, tiroid karsinomu gelişimini hızlandırdığı ve özellikle tiroid papiller karsinomu (TPK) gelişiminde olası bir patogenetik mekanizma olabileceği öne sürülmektedir.[1] Bazı çalışmalarda ise KLT sırasında gelişen enflamatuvar reaksiyonun tümörü infiltre eden lenfositler (TİL) aracılığı ile tümöre karşı konak immün yanıtını artırdığı ve olumlu prognostik bir parametre olarak değerlendirilebileceği savunulmaktadır.[1-5]Bu çalışmada, TPK tanısı alan olgularda KLT görülme sıklığı araştırıldı, TİL ve KLT arasındaki ilişki değerlendirildi.
Methods
2003-2007 yılları arasında Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı ve Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği' nde tanı almış olan 61 TPK olgusuna ait tiroidektomi materyali geriye dönük olarak gözden geçirildi. Olguların Hematoksilen- Eozin (H-E) kesitleri, tümör dokusu içerisinde ve non-neoplastik tiroid dokusundaki lenfositik infiltrasyon yoğunluğu açısından, her biri ayrı şekilde, semi-kantitatif olarak değerlendirildi. Bu değerlendirmede lenfoid infiltrasyon yoğunluğu; 0: Lenfoid infiltrat yok; 1: Az sayıda ve dağınık lenfosit varlığı; 2: Fokal, yoğun lenfoid infiltrat; 3: Diffüz, yoğun lenfoid infiltrat olmak üzere derecelendirildi. Non-neoplastik tiroid dokusunda gözlenen fokal veya yaygın, yoğun mononükleer lenfoid infiltrasyon (derece 2-3) KLT için tanısal olarak kabul edildi. Tümör dokusu içindeki yoğun (derece 2-3) lenfoid infiltrasyon varlığı ise, TİL ile uyumlu olarak değerlendirildi. Olgular grup I (KLT içeren papiller karsinomlar) ve grup II (KLT içermeyen papiller karsinomlar) olmak üzere iki gruba ayrıldı. Grup I ve grup II'deki olgularda, lenfoid infiltrasyon yoğunluğu ile yaş, cinsiyet, tümör boyutu ve patolojik evre arasındaki ilişkiler istatistiksel yöntemler ile incelendi. Klinikopatolojik parametreler arasındaki ilişkiler ki-kare, Mann-Whitney U ve Spearman testleriyle araştırıldı.Results
Serimizde 61 TPK'nın %26.3'ünde (grup I, n=16) non-neoplastik tiroid dokusunda KLT saptandı, %73.7'sinde (grup II, n=45) ise KLT izlenmedi. Tüm olguların klinikopatolojik özellikleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Non-neoplastik tiroid dokusunda lenfoid infiltrasyon yoğunluğu, grup I'deki olguların %69'unda derece 2; %31'inde derece 3 olarak gözlendi, derece 0 ve 1 izlenmedi. Grup II'deki olguların ise %75'inde derece 0 (Şekil 1a, b), %25'inde derece 1 lenfoid infiltrasyon izlendi. Grup I'deki olguların %77'sinde TİL saptandı (Şekil 1c, d); %23'ünde ise tümör dokusu içinde derece 1 lenfoid infiltrasyon gözlendi. Grup II'deki olgularda TİL (derece 2 ve 3) varlığı belirlenmedi; olguların %5'inde tümör dokusu içinde derece 1 lenfoid infiltrasyon gözlendi. Grup I ve grup II'deki olgular arasında TİL yoğunluğu arasında, ayrıca TİL yoğunluğu ile non-neoplastik tiroid dokusundaki lenfoid infiltrasyon yoğunluğu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (sırasıyla p=0,001, p=0.023). Grup I ve grup II'de tümör içi ve non-neoplastik tiroid dokusunda lenfoid infiltrasyon yoğunluğu ile klinikopatolojik parametreler arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05).;){kind=link}
;){kind=link}
Tablo 1: Tiroid papiller karsinomlarının klinik ve histopatolojik özellikleri
Discussion
Papiller karsinom en sık görülen tiroid malignitesidir. Bu tümörlerde tanı anındaki yaş, evre, boyut, tiroid dokusu dışına yayılım, servikal lenf noduna (larına) yayılım ve/veya uzak metastaz varlığı, cerrahi eksizyonun genişliği ve postoperatif radyoaktif iyot tedavisi hastalığın prognozuna etkileri kanıtlanmış faktörlerdir.[1] Çeşitli malignitelerde tümör dokusu içinde veya tümör dokusu çevresindeki lenfositik infiltrasyon, tümöre karşı konak immün yanıtı olarak kabul edilmektedir.[1,2] Ancak, bu enflamatuvar yanıtın tümörlerin biyolojik davranışı üzerindeki etkileri değişkenlik gösterir. Hepatosellüler karsinomlarda, melanomlarda, küçük hücre dışı akciğer karsinomlarında ve mesanenin değişici epitel karsinomlarında iyi prognoz göstergesi olarak kabul edilmekte, renal hücreli karsinomlarda ve meme karsinomlarında ise agresif tümör davranışı ile ilişkilendirilmektedir.[6-8]Tiroid kanserleri ile KLT birlikteliği çok sayıdaki çalışmada bildirilmiştir. Özellikle TPK'larında KLT daha sık olarak gözlenmektedir. KLT ve PTK birlikteliğinin patogenezi ve biyolojik önemi henüz aydınlatılamamıştır. Otoimmün tiroid hastalıklarında, immün yanıt sonucu oluşan doku hasarının PTK'larının gelişiminde etkili olabileceği düşünülmektedir. In vitro çalışmalarda ise, immünolojik yanıtın önemli mediyatörlerinden olan sitokinlerin PTK'larının büyümesini inhibe ettiği gösterilmiştir. Deneysel çalışmaların sonuçları PTK aracılığı ile oluşan immün yanıtın anti-neoplastik bir rolü olabileceğini düşündürmektedir, ancak bu durumun klinik yansımaları tartışmalıdır. Bazı araştırmacılar TPK'larında lenfositik infiltrasyon varlığının düşük nüks oranı ve iyi prognoz ile ilişkili bir parametre olduğunu savunmaktadır.[1-7] Diğer bir grup araştırmacı ise KLT'nin papiller karsinomlar üzerinde klinik açıdan önemli bir etkiye sahip olmadığını belirtmişlerdir.[9] KLT zemininde gelişen TPK'larında tedavi yaklaşımının ve risk analizinin nasıl belirlenmesi gerektiği konusunda henüz görüş birliği sağlanamamıştır.[1-5,7-13]
Çeşitli araştırmalarda, TPK'larında KLT görülme sıklığı %0.5 ile %37.9 arasında değişmektedir. [4-12] Bu oran farklılığı; çalışmalardaki histopatolojik incelemenin özellikleri (örn. lenfositik infiltrasyonun derecelendirilmesi), olgu seçimi (örn. cins, yaş, otoimmün tiroid hastalığı öyküsü) ve çevresel faktörler (örn. radyasyona maruz kalma öyküsü, iyot alınım düzeyi) gibi değişkenler ile kısmen açıklanabilir. Çalışmamızda TPK olgularının %26.3'ünde KLT saptanmış olup, bu oran literatürde bildirilen sınırlar içerisindedir. Bu bulgu TPK'larına sıklıkla KLT'nin eşlik ettiği görüşünü desteklemektedir.
Tümör dokusunda yer alan lenfoid hücreler TİL olarak tanımlanmaktadır. Tümöre karşı konak immün yanıtını yansıtan bu lenfoid infiltrasyon, KLT zemininde gelişen TPK'larında daha sık görülmektedir. Ancak, günümüzde PTK'larında TİL varlığının, KLT ile ilişkili veya bağımsız bir parametre olup olmadığı henüz aydınlatılamamıştır.
Bagnasco ve ark.[12] TPK'larında tümör infiltre eden T lenfositlerin, yüksek oranda sitotoksik aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Lucas ve ark. [13] ise, PTK'larında tümöre karşı konak immün yanıtı gelişiminde hem hümoral, hem de hücresel immün yanıtın etkili olduğunu belirtmişlerdir. Kebebev ve ark.,[9] PTK'larında TİL varlığının KLT ile ilişkili bir parametre olduğunu belirlemiş ve KLT ile birliktelik gösteren TPK'larında tümöre karşı immün yanıtın daha yüksek olduğunu savunmuşlardır. Ayrıca, TPK'larında izlenen TİL'lerin, otoimmün tiroid hastalıklarında rol oynayan lenfositlerden farklı fonksiyonel özellikler sergilediğini de öne sürmüşlerdir.
Çalışmamızda, KLT ile birliktelik gösteren PTK'larının %77'sinde TİL saptanırken, KLT ile birliktelik göstermeyen olguların yalnızca %5'inde derece 1 lenfoid infiltrasyon izlenmiştir. Bulgularımız literatürdeki diğer çalışmaların sonuçları ile örtüşmekte,[5-10] ayrıca TPK'larında TİL varlığının KLT ile ilişkili bir parametre olduğunu göstermektedir.
Bazı araştırmalarda genç yaşta ve kadın olgularda görülen TPK'larına, KLT'nin daha sık eşlik ettiği ve bu grupta sağ kalımı olumlu yönde etkilediği savunulmaktadır.[13-16] Kebebev ve ark.[9] ise TPK olan kadın olgularda KLT sıklığının daha yüksek olduğunu ancak, bu durumun sağ kalımı etkilemediğini saptamışlardır. Çalışmamızda KLT ile incelediğimiz klinikopatolojik parametreler (yaş, cinsiyet, tümör boyutu, patolojik evre) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark belirlenmemiştir.
Sonuç olarak, bulgularımız, TPK ile KLT birlikteliğinin sık görülen bir bulgu olduğunu ve TİL varlığının KLT ile ilişkili bir parametre olduğunu göstermiştir. Bu parametrelerin TPK'nın biyolojik davranışına etkisinin belirlenebilmesi açısından lenfosit alt gruplarının da incelendiği geniş olgu serilerinde, sağkalım analizleri ile desteklenen çalışmaların yapılmasına gereksinim vardır.
References
1) Treseler PA, Clark OH. Prognostic factors in thyroid
carcinoma. Surg Oncol Clin N Am 1997;6(3):555-98.
2) Loh KC, Greenspan FS, Dong F, Miller TR, Yeo PP.
Influence of lymphocytic thyroiditis on the prognostic
outcome of patients with papillary thyroid carcinoma.
J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2):458-63.
3) Chow SM, Law SC, Chan JK, Au SK, Yau S, Lau WH.
Papillary microcarcinoma of the thyroid-Prognostic
significance of lymph node metastasis and multifocality.
Cancer 2003;98(1):31-40.
4) Toniato A, Boschin I, Casara D, Mazzarotto R, Rubello
D, Pelizzo M. Papillary thyroid carcinoma: factors
influencing recurrence and survival. Ann Surg Oncol
2008;15(5):1518-22.
5) Del Rio P, Cataldo S, Sommaruga L, Concione L, Arcuri
MF, Sianesi M. The association between papillary
carcinoma and chronic lymphocytic thyroiditis: does it
modify the prognosis of cancer? Minerva Endocrinol
2008;33(1):1-5.
6) Shu S, Plautz GE, Krauss JC, Chang AE. Tumor immunology.
JAMA 1997;278(22):1972-81.
7) Herberman RB. Role of natural killer cells and T cells
in immune surveillance. Leuk Res 2000;24(9):775.
8) Herberman RB. Cancer immunotherapy with natural
killer cells. Semin Oncol 2002;29(3 Suppl 7):27-30.
9) Kebebew E, Treseler PA, Ituarte PH, Clark OH. Coexisting
chronic lymphocytic thyroiditis and papillary thyroid
cancer revisited. World J Surg 2001;25(5):632-7.
10) Palme CE, Waseem Z, Raza SN, Eski S, Walfish P,
Freeman JL. Management and outcome of recurrent
well-differentiated thyroid carcinoma. Arch Otolaryngol
Head Neck Surg 2004;130(7):819-24.
11) Kurukahvecioglu O, Taneri F, Yüksel O, Aydin A,
Tezel E, Onuk E. Total thyroidectomy for the treatment
of Hashimoto's thyroiditis coexisting with papillary
thyroid carcinoma. Adv Ther 2007;24(3):510-6.
12) Bagnasco M, Venuti D, Paolieri F, Torre G, Ferrini
S, Canonica GW. Phenotypic and functional analysis
at the clonal level of infiltrating T lymphocytes in
papillary carcinoma of the thyroid: prevalence of cytolytic
T cells with natural killer-like or lymphokineactivated
killer activity. J Clin Endocrinol Metab
1989;69(4):832-6.
13) Lucas SD, Karlsson-Parra A, Nilsson B, Grimelius L,
Akerström G, Rastad J, et al. Tumor-specific deposition
of immunoglobulin G and complement in papillary
thyroid carcinoma. Hum Pathol 1996;27(12):1329-35.
14) Gupta S, Patel A, Folstad A, Fenton C, Dinauer CA, Tuttle
RM, et al. Infiltration of differentiated thyroid carcinoma
by proliferating lymphocytes is associated with
improved disease-free survival for children and young
adults. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(3):1346-54.