Summary
Biyolojik ajanlar son yıllarda başta onkoloji olmak üzere bir çok klinik alanda yaygın olarak kullanılmaktadır. Günümüzde her gün bu uygulamalara yeni biyolojik ajanlar eklenmektedir. Bu gelişen alanda biyolojik ajanların uygulanması ve biyolojik ajan alan hastanın yönetimi ile ilgili ekip içerisinde hemşirelere büyük sorumluluklar düşmektedir. Ancak, biyolojik ajanların uygulanması ve hasta yönetimi ile ilgili hemşirelerin ihtiyacı olan yayınlar ülkemizde sınırlı düzeyde bulunmaktadır. Bu yazıda, biyolojik ajanların kullanımında hemşirelerin sorumlulukları üzerinde duruldu.Introduction
Biyoteknoloji “özel bir kullanıma yönelik olarak ürün veya işlemleri dönüştürmek veya meydana getirmek için biyolojik sistem ve canlı organizmaları veya türevlerini kullanan teknolojik uygulamalar” olarak tanımlanmaktadır.[1,2] Biyoteknoloji ile elde edilen ürünler arasında biyolojik ajanlar dünya ilaç pazarının %20'sini oluşturmaktadır ve bu pazara her geçen gün yeni geliştirilen biyolojik ajanlar eklenmektedir. Bugünün ve geleceğin tıbbi gereksinimleri ve özellikle de dünyada tedavi edilemeyen bazı hastalıklar için biyolojik ajanların kullanımı umut verici gelişmeler olarak değerlendirilmektedir.[3]2000 yılında, sağlığı olumlu etkileyebilecek sonuçlar elde etmek için 325 ile 400 adet biyoteknolojik ilaç, ilaç pazarında yerini almıştır. Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylı ortalama 155 adet biyoteknolojik ilaç ve aşıdan dünya genelinde 325 milyondan fazla insan yararlanmaktadır. Yine 370 adetten fazla biyoteknolojik ilaç ve aşı, günümüzde 200'den fazla hastalığın tedavisinde klinik alanda kullanılmaktadır.[1,4]
2005 yılında, toplam 252 milyon dolar değerinde ilaç reçetelenmiş ve bunun 33 milyon dolarını biyolojik ilaçlar oluşturmuştur. Genel olarak reçete edilen ilaç oranı %5,4 artarken, bu artışın biyolojik ajanlarda %17 oranında olduğu belirtilmiştir. En çok satışı yapılan biyolojik ajanlar arasında ise, filgrastim (Neupogen), epoetin alfa (Epogen), ve interferon alfa-2b (Intron A) yer almakta olup, bu ilaçların her hasta için ortalama yıllık maliyetleri sırasıyla; 15,000, 10,000 ve 22,000 dolar arasında değişmektedir. 2006 yılında sadece eritropoetin için yapılan harcamanın yıllık 3 milyon dolar değerinde olduğu bildirilmiştir.[5,6] Tablo 1'de klinik uygulamalarda sıklıkla kullanılan FDA onaylı biyolojik ajanların listesi verilmiştir.
;){kind=link}
Tablo 1: Klinik alanda kullanılan FDA onaylı biyolojik ajanlar
Biyoterapi, biyolojik yanıtı etkileme özelliğine sahip biyolojik kaynaklı ajanlar kullanılarak yapılan bir tedavi şeklidir. Geleneksel olarak biyoterapi immün sistemin yanıtını modifiye etmek için kullanılır. İmmün sistemin modülasyonu asıl amaç olmasına karşın, immünoterapi yerine biyoterapi terimi kullanılmaktadır. Biyolojik terapi aynı zamanda, “biyolojik ajanlar”, “biyolojikler”, “biyolojik yanıt değiştirici terapi” olarak da adlandırılmaktadır.[1,7]
İmmün Sistem ve Biyolojik Ajanlar
Biyolojik ajanların immün sistem ile nasıl bir ilişki içerisinde olduğunu anlamak için, immün sistem fonksiyonlarının bilinmesi gerekmektedir. İmmün sistem iki temel bölümden oluşmaktadır. Doğuştan gelen, nonspesifik immünite yabancı maddeler ve antijenlere karşı vücudun ilk savunma çizgisidir. Bu yapılar arasında deri, mukoz membranlar gibi engelleyici mekanizmalar yer alır. Eğer bu savunma hattı zayıflarsa, doğuştan gelen diğer immün sistem elemanları; kompleman, fagositoz, doğal öldürücü hücreler savunmanın ikinci hattını oluşturmaktadırlar. Adaptif, spesifik ya da kazanılmış immünite ise yabancı organizmaları tanımlama ve bir yanıt oluşturma yeteneğine sahip geliştirilebilir bir immünitedir. Adaptif immünitenin iki önemli kısmı vardır. Bunlar humoral ve hücresel immünitedir. Humoral immüniteden sorumlu B lenfositleri antijene spesifik antikor yapımı ve bu antikorun dolaşıma salınması ile görevlerini yerine getirirler. Hücresel immüniteden ise, T lenfositlerinin antijene yanıt oluşturması için sitokinler, doğal öldürücü hücreler, aktive makrofajlar, sitotoksik T lenfositlerin üretiminden sorumludur. Humoral ve hücresel immünite arasındaki major fark, hücresel immünite yanıtının antikor oluşturması değil, ancak antijene yanıt oluşturulmasında çeşitli sitokinlerin serbest bırakılması, antijene-spesifik sitotoksik lenfositlerin üretimi, doğal öldürücü hücreler ve makrofajların aktivasyonunu sağlamasıdır.[8,9]
Biyolojik ajanlar arasında yer alan Hematopoetik Büyüme Faktörleri, özellikle onkoloji alanında kullanılan kemoterapi ve radyoterapi sonrası oluşan yan etkilerin azaltılması için kullanılmaktadır. Dolayısıyla bu ajanlar onkoloji alanında destekleyici terapi olarak kullanılmaktadır. Ancak monoklonal antikorlar gibi bazı biyolojik ajanlar ise özellikle kanser hücresine doğrudan etki etmek amacıyla kullanılmaktadır. Bu hedeşenmiş ajanlar kanser hücresine etki ederek seçici ve normal dokulara daha az etkili bir tedavi şeklidir. Monoklonal antikorlar hedeflediği antikora özel etki gösterir. Ana etkisi kompleman bağımlı sitotoksisite, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ve/veya apopitoz (programlı hücre ölümü) uyarma yoluyla immün sistem aktivasyonudur.[10,11]
Tarihsel Gelişim
Biyoterapi klinik alanda kullanılmaya başlamadan önce, ilk kez 1893 yılında New York'lu bir cerrah olan William B. Coley metastatik sarkomalı bir hastasında streptekok enfeksiyonu gelişmesi ile kanser yapısında gerileme olduğunu fark etmesi ve bakteri toksinini izole ederek malignensili hastalara uygulaması biyoterapi açısından ilk umut verici girişimdir. Sonrasında Bacille Calmette- Guérin'in (BCG) immün yanıt değiştirici olarak kullanılması, 1957 yılında interferonun keşfi ve daha sonra 1975'de Georges Köhler ve Cesar Milstein adlı araştırıcıların monoklonal antikorları elde etmesi ile bilimde bir devrim olmuştur. 1980'li yıllarda rekombinant teknoloji ile immün yanıt değiştiricilerin elde edilmesi ile tüm dünyada biyoterapinin kullanılmasını yaygınlaştırmıştır.[2,7]
Günümüzde biyoteknolojik olarak geliştirilen ürünlerin başında, aşılar ve monoklonal antikorlar ilk sırayı almakta ve ürünlerin klinik kullanım alanları: kanser, enfeksiyon hastalıkları, otoimmün hastalıklar, AIDS/HIV enfeksiyonu, kardiyovasküler hastalıklar, nörolojik hastalıklar, solunum sistemi hastalıkları, sindirim sistemi hastalıkları, diyabet, genetik hastalıklar, dermatolojik sorunlar şeklinde sıralanmaktadır.[1,2,4]
Monoklonal antikorların yaygın olarak kullanıldığı iki alan arasında, onkoloji ilk sırada ve sonrasında ise immün sistem ile ilgili enflamatuvar hastalıklar (sepsis, romatoid artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi enflamatuvar bağırsak hastalıkları, psoriasis gibi deri hastalıkları, greft reddi gibi transplantasyon sonrası sorunlar, multip skleroz gibi nörolojik hastalıklar) gelmektedir.[1,12-14]
Monoklonal Antikorların Onkoloji Alanında Kullanımı
Monoklonal antikorlar, antijenin belirli bir bölgesine spesifik olarak bağlanabilen tek tip immünglobilin yapısı gösteren moleküllerdir. Bilindiği gibi farklı kanser hücreleri birbirinden ve normal hücrelerden yüzey antijenlerine göre ayırt edilir. Monoklonal antikorların onkoloji alanında kullanılmasının amacı, tümör hücrelerinin yüzey antijenlerine karşı yanıt oluşturmaktır. Monoklonal antikorlar tümör hücrelerine spesifik hedef özgünlüğüne sahip olmaları ve hedef olmayan bölgelere bağlanmayan moleküller olmaları nedeniyle onkolojide tercih edilmektedirler.[15,16]
Monoklonal antikorlar tümorisidal etkilerini bağlandıkları reseptör üzerinden sinyalizasyon, antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve komplemana bağlı sitotoksisite (CDC) yolu ile gösterirler. Monoklonal antikorlar hücre yüzeyinde yer alan reseptörleri birbirleriyle bağlantılandırarak aktive edebilme yeteneğine sahiptirler. Bu yolla oluşan sinyalizasyon farklı nitelikte olabilir; örneğin, anti-CD 20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, (epidermal büyüme faktörü reseptörü) EGFR bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını engelleyerek reseptör blokajına neden olur.[11]
Monoklonal antikorların iki tipi vardır.
1. Grup taşımayan monoklonal antikorlar (unconjugated): Herhangi bir kanser ile ilişkili olarak belirlenmiş kendine özgü bir antijene karşı geliştirilen bu monoklonal antikorlar komplemana bağımlı sitotoksisite ve antikora bağımlı hücresel sitotoksisiteyi aktive ederek direk tümör hücresinin ölümüne yol açar.
2. Grup taşıyan monoklonal antikorlar (conjugated): Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötik bir ajan, toksin, radyoizotop, enzim gibi yapıların antikorlara bağlanarak, kanserli dokuların seçilmesi ile, kanserin erken teşhisi ve diğer normal dokulara daha az zarar verecek şekilde tedavi elde edilmesi sağlanmaktadır. Kanser hücresinde bulunan spesifik bir antijene karşı geliştirilmiş antikora radyoizitop bağlanmasıyla elde edilen bu ajanlar, belirli antijeni taşıyan kanser hücrelerinin bulunduğu her bölgenin radyasyona maruz kalmasını sağlamak ve böylece normal hücrelerin radyasyondan zarar görmesini engellemektedir.[15,17]
Onkoloji alanında kullanılan FDA onaylı monoklonal antikorlar, bu ajanların kullanıldığı kanser türleri, ajanların yan etkileri ve saklanması, hazırlanması, uygulanması ve hasta izlemi için dikkat edilecek hemşirelik girişimleri Tablo 2'de ayrıntılı bir şekilde verilmektedir.[10,13,14,16,18-21]
;){kind=link}
Biyoterapi Alan Hastanın Hemşirelik Yönetimi
Biyolojik ajanların klinik uygulamalarda kullanımının genişlemesi, birçok hastalığın temel immün sistem ile ilişkisinin belirlenmesi ve ilaç teknolojisindeki gelişmelerin olması elbetteki hemşireleri yakından ilgilendirmektedir. Biyoterapi amaçlı kullanılan ajanların hastalara uygulanması ve bu ajanları kullanan hastaların yönetiminden birincil olarak hemşireler sorumludur. Biyoterapi alan hastanın yönetiminde hemşirenin sorumlukları arasında, biyolojik ajanların uygulanması öncesi hastanın değerlendirilmesi, biyolojik ajanların saklanması, hazırlanması ve uygulanması, biyolojik ajanların uygulama esnasında ve sonrasında hastanın takibi olası yan etkilerin belirlenmesi ve minimize edilmesi açısından, hasta ve ailesinin biyoterapi ile ilgili eğitimin sağlanması ve biyolojik ajanların temini ile ilgili sosyal güvenlik sistemleri ile kordinasyonu sağlama yer almaktadır.[1,7]
1. Hastanın Değerlendirilmesi/ Tanılanması
Hemşire, öncelikle biyolojik ajanların başarılı bir şekilde uygulanması için tedavi öncesi hasta ile ilgili temel bilgileri hasta öyküsü alarak elde etmelidir.[1,22] Hasta öyküsünde, hastanın tanısı, mevcut hastalıkları (nörolojik, kardiyak, pulmoner, karaciğer ve hematolojik hastalıkları, hipertansiyon, diyabet), kanama diyatezi, ciddi viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonları olup olmadığı saptanmalıdır. Bu şekilde biyoterapide hasta için risk oluşabilecek durumlar önceden belirlenmiş olur. Ayrıca hastanın alerji öyküsünün bilinmesi biyoterapide oldukça önemlidir. Hemşirelerin hastalarda olabilecek ilaç, yiyecek gibi alerji anamnezlerini dikkatli almaları ve bu konuda özel duyarlılık göstermeleri gerekmektedir. Aynı zamanda, hastanın kullandığı ilaçlar biyoterapinin etkisini azaltıp artırabilir, bu nedenle terapi öncesi hastanın kullandığı ilaçların bilinmesi şarttır. Tüm bu verilerin yanında hastanın kilosu, vital bulguları, böbrek ve karaciğer fonksiyonları, retikülosit sayısı, trombosit sayısı, protrombin zamanı, tromboplastin zamanı, tiroit paneli ve elektrolitleri içeren tam kan sayımınının yapılması tedavi öncesi oldukça önem taşır. Özellikle tedavisinde TNF-α kullanılan hastalarda iyi bir tüberküloz öyküsü sorgulaması gerekmektedir. Bu amaçla hastada olası tüberküloz semptomları, aşı skarları, tüberkülin testi ve akciğer grafisi terapi öncesinde değerlendirilmelidir.[1,22]
2. Biyolojik Ajanların Saklanması, Hazırlanması ve Uygulanması
Hemşireler biyolojik ajanların hazırlanması, uygulaması ve yönetiminden birincil olarak sorumludurlar. Biyolojik ajanlar genellikle protein içeren preparatlar olduğu için hazırlanmasında ve saklanmasında özellikle üretici firma önerilerini dikkate alan bir prosedür oluşturulmalıdır.[1] Hemşireler bir ilacı uygulamadan önce ilacın normal dozu, yan etkileri, koruyucu önlemleri ve önerilen maksimum konsantrasyonu bilmek durumundadırlar.[22,23] Biyolojik ajanlar protein içeriğine sahip oldukları için ısı ve sıcaklıktan korunmalı, buzdolabında saklanmalı ve hazırlanmasında asla çalkalanmamalıdır.
Günümüzde biyolojik ajanların hazırlanması ve yönetimi için yurt dışında da sağlık çalışanlarının kullanabileceği “Mesleki Güvenlik ve Sağlık Yönetimi” (Occupational Safety and Health Administration) gibi standart bir rehber bulunmamaktadır. Ancak, bazı biyolojik ajanlar, monoklonal antikorlar normalde hazırlayan için ekstra bir tehlike oluşturmaz, fakat monoklonal antikor kemoterapötik bir ilaç ya da radyoaktif bir grup taşıyorsa (conjugated) o zaman hazırlamada kemoterapi ve radyoterapi hazırlama protokollerinin kullanılması önerilmektedir.[1,7]
Biyolojik ajanlar genellikle intravenöz ve subkutan (SK) şeklinde uygulamaktadırlar. Uygulama öncesi en uygun damar, venöz girişim için tercih edilmelidir. İnfüzyon sırasında hastanın aldığı doz, volüm ve sıklık takip edilmelidir. Eğer ajan SK olarak uygulanacaksa haftalık ya da iki haftalık uygulamalar şeklinde hemşire ya da hasta tarafından uygulanmalıdır. Hastalar kendi kendilerine SK uygulamalar yapabilmesi için, ilaç hazırlama, saklama ve enjeksiyonu bir rotasyon şeklinde uygulamaları konusunda eğitilmelidirler. Ayrıca hastalar yaptıkları uygulamaların kayıtlarını tutma konusunda da bilgilendirilmelidirler.[1,22]
3. Hasta İzlemi
Biyolojik ajanların infüzyonu sırasında oluşabilecek yan etkiler açısından hastalar yakından izlenmelidir. İnfüzyon öncesinde, sırasında ve sonrasında her 15-30 dakika bir hastanın vital bulguları alınmalıdır. Biyolojik ajanların infüzyonu sırasında farklı düzeylerde allerjik reaksiyonlar olabilir.[1,7,21] Sıklıkla baş ağrısı, göğüs ağrısı, terleme, kızarıklık, burun akıntısı ve hipotansiyon şeklinde ortaya çıkar. Oluşan akut enfeksiyon reaksiyonları ise, genellikle infüzyonu yavaşlatma, durdurma ve antihistaminikler, adrenalin, kortikosteroidlerin kullanımı ile kontrol edilebilmektedir. Biyolojik ajanların uygulamasında oluşan reaksiyonlar genelde ilk infüzyonda gerçekleşmektedir. Bu yüzden ilk infüzyon öncesi, her zaman reaksiyonların gelişimini önleyememekle birlikte, profilaksi için antihistaminikler ve asetaminofen verilmesi uygun olmaktadır.[1] Biyolojik ajanların geç reaksiyonları arasında ise, artralji, miyalji, yüksek ateş, ürtiker, yorgunluk, gastrointestinal sistem semptomları yer almaktadır.[7,21] Aynı zamanda hastaların immün sistemin aktif hale gelmesiyle alt solunum sistemi ve üriner sistem enfeksiyonları gibi ciddi enfeksiyonların gelişme riski artmaktadır.[1,21] Hemşireler biyoterapi alan hastaları bu konuda bilgilendirmeli ve semptomlar oluştuğunda ise uygun hemşirelik girişimleri ile bakımı yönlendirmeli ve gerektiğinde tıbbi bakım için hekime bilgi vermelidir.[7,21] Bunun için de, hemşireler gerekli tedavi protokollerini ve ihtiyaç duyulacak ekipmanları bilmek durumundadırlar.[1,22]
4. Hasta Eğitimi
Biyoterapi alan hastanın eğitimine öncelikle tedavinin amacı, tedavi programı, olası yan etkileri ve maliyeti konusunda mutlaka bilgi verilmelidir. Oluşabilecek yan etkilerin önlenmesi yada en aza indirilmesi için hastanın eğitilmesi gerekmektedir.[22,23]
Hasta eğitiminde, hemşire ve diğer tüm sağlık profesyonelleri için önemli olan konulardan biri, hastaya doğru bilgi verilmesidir. Onaylanmamış yeni tedaviler ve günümüzde yürütülen tedaviler ile ilgili gazetelerde, televizyonda ve internette yayınlanan bir çok haber hastalar için bir çok soru oluşturabilecek durumdadır. Hemşirenin sorumluluğu; tedaviye ilişkin uygun ve doğru cevaplar oluşturabilecek bilgi ve eğitim materyalini hastaya sağlamaktır.[1]
Hasta eğitimin diğer önemli bir basamağını, biyolojik ajanların uygulamaları ve yan etkileri oluşturmaktadır. Özellikle biyolojik ajan SK uygulanacaksa, hastanın kendi kendine bu uygulamayı yapabilmesi için eğitim alması gerekmektedir. SK uygulamalar için hasta eğitiminde, biyolojik ajanların evde saklanması, nasıl bir uygulama yapacağı, uygulama kayıtlarını nasıl tutacağı konularını içermektedir. Biyolojik ajanlar evde buzdolabında saklanmalı, seyahat halinde ise buz kabinli dolaplarda veya buz akülerinde taşınmalıdır. Hastalar SK uygulamayı yaparken bir rotasyon planı uygulamalıdır. Uygulamanın yan etkileri olan lokal kızarıklık, ısı artışı ve şişlik gibi durumlar kayıt edilmelidir. Evde SK uygulamalar için gereken ekipmanlar ve olası sorunlar konusunda hemşireler gerektiğinde hastalara telefonla danışmanlık sağlamalıdır.[22]
5. İlaçların Ekonomik Yönü ve Geri Ödeme Konuları
Biyolojik ajanların klinik uygulamalarda kullanılmasının maliyeti oldukça yüksektir. Önceden biyolojik ajanlar daha az görülen hastalıklarda uygulanırken, günümüzde kanser, otoimmün hastalıklar ve HIV/AIDS gibi daha sık görülen kronik hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Yurt dışında bu hastalıklarda kullanılan biyolojik ajanların ödemesi bazı sigorta şirketleri tarafından karşılanmaktadır. Ama hala tedavide kullanılan biyolojik ajanların ödemeleri konusunda standart bir geri ödeme sistemi bulunmamaktadır. Hemşireler biyoterapi alan hastalara sosyal güvenlik sistemi ile ilgili sorunlarına danışmanlık sağlamalı ve hastaları uygun şekilde yönlendirmelidir.[1,5-7]
Sonuç
Gelecekte biyoterapi alanında yeni gelişmeler olmaya devam edecek ve birçok biyolojik ajan farklı hastalıkların tedavisinde kliniklerde yaygın olarak kullanılmaya başlanacaktır. Hemşireler olarak biyoterapi alanındaki gelişmeleri takip etmek, sorumluluklarımızı belirlemek durumundayız. Gerek hastalarımız gerekse meslektaşlarımızı biyoterapi ile ilgili bilgilendirmesi, danışmanlık sağlaması ve biyolojik ajanların belirli bir standartta uygulanması amacıyla rehberler geliştirmek için biyoterapi alanındaki gelişmeler yakından takip edilmelidir.
References
1) Vizcarra C, Belcher D. Management of the patient receiving parenteral biologic therapy. J Infus Nurs 2006;29(2):63-71.
2) Uluslararası Rekabet Stratejileri Türkiye'de Biyoteknoloji İşbirlikleri; TÜSİAD Rekabet Stratejileri Dizisi; İstanbul: 9 Haziran 2006.
3) Vanhemelrijck J. Impact of Biotechnology and health care Biotech. EuropaBio; 2006.
4) Biotechnology Industry Organisation, 2003. Erişim adresi: www.bioindustry. o rg Erişim tarihi: 10.12.2006.
5) Blackstone EA, Fuhr JP. Generic biopharmaceutical drugs: an economic and policy analysis. Biotechnology Health Care 2007;43-8.
6) Baker T. The 5 stages of biotechnology management. Biotechnology Health Care 2005;45- 50.
7) Battiato LA, Wheeler VS. Biotherapy. In: Yarbro CH, Frogge MH, Goodman M, editors. Cancer nursing principles and practice. 5th ed. Boston: 2000. p. 543-69.
8) Demir G, Tümör immunolojisi ve kanser aşıları. Solunum 2003;5:173-9.
9) Özyurt E. Dentirik hücreler ve immünoterapi. Türk Nöroşirürji Dergisi 2006;16(1):28-30.
10) Zengin H. “Moleküler Hedeşenmiş Tedaviler” 2007. Erişim adresi: www.onkohem.org. Erişim tarihi: 01.02.2008.
11) Demirelli HF. Hedefe yönelik kanser tedavisi ve monoklonal antikorlar. Ankem Derg 2005;19(Ek 2):123-5.
12) Reichert MJ, Rosensweig JC, Faden LB, Dewitz MC. Monoclonal antibodies successes in the clinic. Nature Biotechnology 2005;23(9):1073-8.
13) Cowden J, Parker SK. Monoclonal antibodies: production, uses and side effects. Pediatr Infect Dis J 2006;25(6):553-5.
14) Cush JJ. Biological drug use: US perspectives on indications and monitoring. Ann Rheum Dis 2005;64 Suppl 4:iv18-23.
15) Sunguroğlu A, Gümüş G. Monoklonal antikorlar ve kanser tedavisi. Türk Biyokimya Derg i s i 2001;26(3):11-8.
16) Schmidt KV, Wood BA. Trends in cancer therapy: role of monoclonal antibodies. Semin Oncol Nurs 2003;19(3):169-79.
17) Marrs J. The use of monoclonal antibodies in oncology. Clin J Oncol Nurs 2004;8(3):311-3, 315.
18) Çakıroğlu M. Onkoloji hemşireliğinde monoklonal antikor uygulamaları. XIII.TP0G Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi, Hemşirelik Programı 2004:176-8.
19) Altundağ K, Arun B. 41. Amerikan Klinik Kanser Cemiyeti (ASCO) 2005 Toplantısından İzlenimler; Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisinde Trastuzumab. Türk Hematoloji-Onkoloji Dergisi 2005;2(15):104-8.
20) Ragez J, Biological therapies for breast cancer. Discourse 2006;5(1):6-9.
21) Pichler WJ. Adverse side-effects to biological agents. Allergy 2006;61(8):912-20.