TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

AMAÇ
Gastrektomiden sonra adjuvan kemoradyoterapi uygulanan mide kanserli olgularda transkripsiyon faktör nükleer faktör kappa B'nin (NF-κB ) progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım yönünden prognostik önemi araştırıldı.

GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmaya evre II-IV mide karsinomlu gastrektomi ve adjuvan kemoradyoterapi ile tedavi edilen 49 olgu (35 erkek, 14 kadın; median yaş 55; dağılım 22-73) dahil edildi. Tüm olgulara gastrektomi sonrası adjuvan radyoterapi ile eş zamanlı haftada bir kez 250 mg/m² dozunda haftalık i.v. bolus 5-FU verildi. Kemoradyoterapinin tamamlanmasından 2-4 hafta sonra konsolidasyon amaçlı ardışık dört kür Mayo Rejimi i.v. bolus tarzında uygulandı. Olgulara ait parafin bloklardan yeni kesitler alınarak NF-κB immünohistokimyasal boyası uygulandı. NF-κB için tümör dokusunda nükleer boyanmanın %10'dan az olan olgular negatif, %10'dan fazla olan olgular ise pozitif olarak değerlendirildi.

BULGULAR
Bu kritere göre yapılan değerlendirmede toplam 49 hastanın 29'unda (%59) NF-κB negatif, 20 hastada (%41) ise NF-κB pozitif boyandı. Gruplar arasında progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım açısından fark olup olmadığı araştırıldı.

SONUÇ
NF-κB pozitif (%10'dan fazla boyanan) grupta genel sağkalım istatistiksel olarak anlamlı ve daha kısa bulunmuşken, hastalıksız sağkalım yönünden iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark gösterilemedi.

Summary

Introduction

Transkripsiyon faktörlerin bilinen beş proteininden p50 ve p65'in heterodimer bir oluşumu olan transkripsiyon faktör nükleer faktör kappa B (NF-κB), nükleer faktör inhibitörü kappa B (IκB) proteinleri tarafından G_o fazındaki hücrelerin sitoplazmasında sentezlenir ve inaktif olarak bulunur. NF-κB sitokinler, radyasyon ve bazı kemoterapötik ajanlarla fosforilasyon, ubikuitinasyon ve IκB'nın proteozom-aracılı degradasyonuna yol açarak aktive olur.[1,2]

Transkripsiyon faktör nükleer faktör kappa B (NF-κB) Rel-family proteinlerinin heterodimerik bir kompleksidir.[3,4] NF-κB hücre büyümesi, diferansiyasyonu, apopitozisin regülasyonu, sitokin prodüksiyonu ve neoplastik transformasyondan sorumlu çok sayıda gen ekspresyonunu kontrol etmektedir.[5,6]

Çok sayıda araştırmacı tarafından pankreas kanseri,[7] meme kanseri,[8] kolorektal kanserler,[9] hepatosellüler kanser,[10] prostat kanseri[11] ve mide kanseri[12,13] gibi çeşitli kanserlerde NF-κB aktivitesi çalışılmıştır. NF-κB'nin hücre siklusu, invazyon, metastaz, anjiogenez ve antiapopitoz ile ilgili gen ekpresyonunu aktive ettiğinden tümör gelişimi ve progresyonunda önemli rol oynayabileceği düşünülmektedir.[14] Ayrıca NF-κB transkripsiyon faktörünün aktivasyonunun antikanser tedavi direnci açısından önemli olduğu bilinmektedir.[15] NF-κB transkripsiyon faktör inhibisyonunun fibrosarkoma, lenfoma, melanoma yanısıra mesane, meme ve skuamöz hücreli kanser hücre serilerini TNF (tumor necrosis factor), kemoterapi ve radyoterapinin sitotoksik etkilerine karşı sensitize ettiğigösterilmiştir.[16-21]

Mide kanserlerinde NF-κB aktivitesinin tümör büyüklüğü, invazyon derinliği ve lenfatik invazyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir;[14] ancak halen NF-κB aktivasyonunun kanserli dokulardaki klinik önemine dair kanıtlar yerine oturmamıştır.

Introduction

Methods

Çalışmaya gastrektomi sonrası adjuvan kemoradyoterapi ile tedavi edilen evre II-IV mide karsinomlu 49 olgu (35 erkek [%71], 14 kadın [%29]; median yaş 55; dağılım 22-73) dahil edildi. Tüm olgulara gastrektomi sonrası adjuvan radyoterapi ile eş zamanlı haftada bir kez 250 mg/m² dozunda haftada bir (tam kan sayımı, biyokimya tetkikleri ve performansı normal olan olgulara) i.v. bolus 5FU verildi. Kemoradyoterapinin tamamlanmasından 2-4 hafta sonra da ardışık olarak, 5-FU 425 mg/m² ve folinik asit 20 mg/m² dozlarında 1.-5. günlerde, 4 hafta ara ile toplam dört kür (Mayo Rejimi) i.v. bolus tarzında uygulanarak konsolidasyon kemoterapisi verildi. Olgulara ait parafin bloklardan yeni kesitler alınarak Patoloji Anabilim Dalında NF-κB immünohistokimyasal boyama uygulandı. NF-κB için tümör dokusunda nükleer boyanmanın olduğu alanlarda beş farklı alan gözden geçirilerek nükleer boyanma açısından %10'dan az olan olgular negatif, %10'dan fazla olan olgular ise pozitif olarak değerlendirildi (Şekil 1, 2). Gruplar arasında progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım açısından fark olup olmadığı araştırıldı. Sağkalım analizlerinde Kaplan-Meier yöntemi, grupların karşılaştırılmasında log-rank testi kullanıldı; anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi.

Sekil 1: Mide karsinomlu olguda NF-κB negatif tümör dokusu (x200).

Sekil 2: Mide karsinomlu olguda NF-κB pozitif tümör dokusu (x200).

Methods

Results

Yapılan değerlendirmede toplam 49 hastanın 29'unda (%59) NF-κB negatif, 20 hastada (%41) ise NF-κB pozitif boyandı. Sağkalım analizlerinde NF-κB'nin pozitif ve negatif olduğu gruplar arasında progresyonsuz sağkalım açısından bir fark saptanmadı. NF-κB pozitif grup (n=20) NF-κB negatif (n=29) gruba göre genel sağkalım süresi açısından karşılaştırıldığında ise genel sağkalım süresi anlamlı olarak daha kısa bulundu (p=0.033), (Şekil 3).

Sekil 3: NF-κB pozitif ve negatif gruplara ait genel sağkalım eğrileri.

Results

Discussion

NF-κB aktivasyonunun hücre proliferasyonu, apopitozis, sitokin prodüksiyonu ve onkogeneziste önemli rolü olduğu gösterilmiştir. Tümör hücrelerinde NF-κB aktivasyonu normal bitişik dokularla karşılaştırıldığında anlamlı derecede yüksek bulunmuştur.[13]

NF-κB'nin bazı kanser türlerinde (akciğer, mide, prostat gibi) apopitotik hücre ölümünün engellenmesinde önemli rol oynadığına dair çalışmalar vardır.[3-11]

Milligan ve ark.[15] yaptıkları çalışmada proteasome inhibitörleriyle NF-κB inhibisyonunun akciğer adenokarsinomu hücrelerinde apopitozisi artırdığını in vitro olarak göstermişlerdir.

NF -κB bakteri virüs, interlökinler, büyüme faktörleri, kemoterapotik ajanlar, iyonize radyasyon ve psikolojik, fizyolojik ve oksidatif farklı stres uyaranlarını içine alan 150'den fazla farklı ekstraselüler uyaran tarafından indüklenmektedir. Paklitaksel, doksorubisin, tamoksifen ve sisplatin gibi kemoterapotik ajanlar kanser hücrelerinde NF-κB aktivasyonu ile ilişkili bulunmuştur.[22] Aynı şekilde kanser tedavisinde kullanılan gama radyasyonunun da NF-κB aktivasyonu ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir.[23] NF-κB'nin bu uyaranlarla aktivasyonunun apopitoz direncine ve kemorezistansa neden olduğu iddia edilmektedir. Halbuki kemoterapi ve radyoterapinin normalde apopitozisi indüklediği bilinmektedir. Yani adjuvan tedavi apopitozisi aktive ederken aynı zamanda anti-apopitotik olan NF-κB'yi de aktive etmektedir.[24,25]

Kim ve ark.[26] meme kanseri progresyonunda NF-κB'nin rolünün tam mekanizmasını açıklayamamakla birlikte, meme karsinogeneziyle ilgili bazı gen ekspresyonunun modülasyonundan NFκB'yi sorumlu tutmakta ve NF-κB'nin tümör inisiyasyonundaki rolü ile ilgili bir seri delilden bahsetmektedirler. Sıçan modelinde meme glandı malign transformasyonundan önce NF-κB aktivasyonunun gözlendiğini ve bu nedenle NF-κB'nin tümör inisiyasyonundan sorumlu olabileceği üzerinde durmaktadırlar.

Wu ve ark.[27] kemoterapotik ajanların sitotoksisitesine ve iyonizan radyasyona dirençli tümör hücrelerinin meme kanseri tedavisinde kullanılan adjuvan tedavinin etkinliğini sınırlayabileceğinden bahsetmektedirler.

Sasaki ve ark.nın[13] çalışmasında gastrik kanser dokusunda NF-κB aktivasyonunun, tümör invazyonu ile ilişkili klinikopatolojik özelliklerden tümör hücrelerinin lenfatik invazyonu, invazyon derinliği, peritoneal metastaz ve tümör boyutu ile aralarında istatistiksel korelasyon olduğunu göstermişlerdir.

Yamanaka ve ark.[12] ise mide karsinomlu olgularda yüksek NF-κB düzeyi saptanan olgularda düşük olan gruba göre genel sağkalımı istatistiksel olarak daha düşük saptamışlardır. Bizim çalışma grubumuzda, NF-κB düzeyinin progresyonsuz sağkalım üzerine etkisi gösterilememiştir, fakat NF-κB'nin %10'dan fazla pozitif olduğu olgularda genel sağkalım süresi, negatif gruba göre anlamlı olarak kısa saptanmıştır. Bulgularımız, NFκB'nin mide karsinomlarında prognostik faktör olarak önemli olabileceğini düşündürmektedir.

Discussion