TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

AMAÇ
Kemoterapi (KT) ve radyoterapi ( RT) sırasında veya sonrasında kullanılan iki farklı hematopoetik büyüme faktörünün nötropeni ciddiyeti ve süresini azaltma üzerindeki etkinliği değerlendirildi.

GEREÇ VE YÖNTEM
Eylül 2005-Mart 2007 tarihleri arasında Kocaeli Üniversitesi Çocuk Onkoloji Bilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dallarında kanser tanısı ile miyelosupresif KT ve/veya RT uygulanan toplam 82 hasta başvuru sıralarına göre filgrastim veya lenograstim koluna randomize edildiler. Çalışmaya dâhil edilmeden önceki 3 hafta içinde uygulanmış olan RT doz ve alanları, yaş, cinsiyet, tümör tipi, evresi ve uygulanan KT protokolleri kaydedildi. Primer malignitesine bağlı kemik iliği disfonksiyonu olanlar ve KT protokolü kapsamında steroid uygulananlar çalışma dışı bırakıldı. Her iki hemopoetik büyüme faktörü (HBF) eşdeğer dozlarda (filgrastim 5 μgr/kg/gün, S.C. ve lenograstim 150 μgr/m²/ gün, S.C), KT bitiminden 24 saat sonra başlanarak lökosit sayısı 10.000/ mm³ olana dek uygulandı.

BULGULAR
Lenograstim uygulanan 16 hastada (%37.2) yeni KT küründe gecikme süresi ort. 5 gün olarak saptanırken, filgrastim uygulanan grupta gecikme daha azdı (10 hasta; %25.6 ve ort. 3 gün) fakat bu fark anlamlı bulunmadı (p=0.188). Lenograstim uygulanan 6 hastada febril nötropeni ve 4 hastada nötropenik olmayan enfeksiyon atağı (2 atakta pnomoni, 1 atakta otit ve 1 atakta farenjit), filgrastim uygulananlarda ise 3 hastada febril nötropeni, 2 hastada ise gingivit ve gastroenterit olmak üzere febril nötropenik olmayan atak gözlendi. İki grup arasında enfeksiyon sıklığı yönünden farklılık saptanmadı (p=0.258). Lenograstim alan grupta 2 hastada belirgin yan etki olarak kemik ağrısı saptandı. Bununla birlikte filgrastim uygulanan grupta ise 10 hastada kemik ağrısı belirlendi ( p= 0.008).

SONUÇ
RT ve KT uygulanan hastalarda, tedaviye bağlı nötropeninin ve nötropenik olmayan enfeksiyonların önlenmesinde lenograstim ve filgrastim'in etkinlikleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır. Filgrastim alanlarda yeni KT sikluslarının başlanmasındaki gecikme daha azdır; filgrastim uygulamasına bağlı kemik ağrısı, lenograstim alanlara göre daha sık görülmektedir.

Summary

Introduction

Çocuklarda kemoterapi ve radyoterapiye bağlı miyelosupresyon ve sonucunda oluşan nötropeni, yeni tedavi kürlerinde veya radyoterapi uygulanmasında gecikmeye neden olmakta ve ciddi bakteriyel enfeksiyonlara eğilim yaratmaktadır. Kemoterapi/ radyoterapi sonrasında kullanılan hematopoetik büyüme faktörleri (HBF) nötropeni ciddiyetini ve süresini azaltmayı hedeflemektedir. Klinik uygulamada sık kullanılan HBF'nin glikozile veya non-glikozile formda olmalarının etkinlik yönünden farklılık yarattığını savunan çalışmalar da vardır. Bu çalışmada iki farklı HBF'nün (filgrastim; non-glikozile form ve lenograstim; glikozile form) nötropeni ciddiyeti, süresi ve infeksiyon sıklığına etkisi araştırıldı.

Introduction

Methods

Eylül 2005-Mart 2007 tarihleri arasında Kocaeli Üniversitesi Çocuk Onkoloji Bilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dallarında kanser tanısı ile en az orta-ağır derecede miyelosupresif kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanan hastalardan primer malignitesine bağlı kemik iliği disfonksiyonu olanlar ve kemoterapi protokolü kapsamında steroid uygulananlar çalışma dışı bırakıldı. Hastalar başvuru sıralarına göre filgrastim veya lenograstim koluna randomize edildiler. Hastaların yaş, cinsiyet, tümör tipi ve evresi, uygulanan kemoterapi protokolü ve çalışmaya dâhil edilmeden önceki 3 hafta içinde uygulanmış olan radyoterapi doz ve alanları kaydedildi. Her iki HBF eşdeğer dozlarda (filgrastim; Neupogen®, Roche Müstahzarları Sanayi A.fi; 5 μgr/kg/gün, S.C; ve lenograstim; Granocyte®, Eczacıbaşı İlaç Pazarlama; 150 μgr/m²/gün, S.C), kemoterapi bitiminden 24 saat sonra başlanarak lökosit sayısı 10.000/mm³ olana dek uygulandı. Tedavi etkinliğini belirlemede hastaların almış oldukları kemoterapi protokollerinin miyelosupresyon dereceleri, kraniyospinal radyoterapi gibi kemik iliği disfonksiyonuna neden olabilecek radyoterapi uygulamaları varlığında, bir üst derecede miyelosupresif olarak değerlendirildi. Çalışma periyodunda yeni kemoterapi sikluslarında gecikme ve süresi, geçirilmiş enfeksiyon atakları ve yan etkiler iki grup arasında karşılaştırıldı.

İstatistiksel değerlendirmede sürekli değişkenlerin tanımlayıcı özellikleri ortalama±standart sapma veya ortanca olarak saptandı. Gruplar arasındaki farklılık ki-kare testi ile, grupların ortalaması arasındaki farklılık “oneway-ANOVA” veyat testi ile değerlendirildi; p<0.05 anlamlı kabul edildi.

Methods

Results

Çalışmaya lenograstim kolunda 43 hasta, filgrastim kolunda ise 39 hasta dâhil edildi. Çalışmaya alınan tüm hastaların özellikleri ve randomizasyon kollarına göre dağılımı Tablo 1'de, hastalara uygulanan onkolojik tedavilerin miyelosupresif etki dereceleri Tablo 2'de verilmiştir. Hastaların yaş ortalamaları, cinsiyet, kemoterapi kürü öncesinde ortalama lökosit ve mutlak nötrofil sayıları ve tedavi protokollerinin miyelosupresyon dereceleri arasında farklılık yoktu (sırasıyla p=0.173, 0.115, 0.928, 0.665, 0.556).

Tablo 1: Hastalara ait epidemiyolojik ve klinik özellikler

Tablo 2: Hastalara uygulanan onkolojik tedavi modalitelerinin yoğunluk değerlendirmesi

Lenograstim 11.12±6.35 (2-28) gün, filgrastim 9.21±5.67 (2-22) gün süreyle uygulandı. HGF kesim tarihinde, lenograstim ve filgrastim uygulanan hastaların ortalama lökosit sayıları (sırasıyla 15.853.95±7.737.93 ve 15.894.62±9758.54) ve mutlak nötrofil sayıları (sırasıyla 12.800.00±12.561.27 ve 13.468.72±11.227.06) arasında farklılık yoktu (sırasıyla p=0.983, 0.801). Lenograstim uygulanan 16 hastada (%37.2) yeni kemoterapi küründeki gecikme süresi medyan 5 gün olarak gözlenirken, filgrastim uygulanan grupta ise gecikme daha az olmakla birlikte (10 hasta; %25.6 ve ortalama 3 gün) farklılık anlamlı bulunmadı (p=0.188). Lenograstim uygulanan grupta, 6 hastada febril nötropeni ve 4 hastada nötropenik olmayan enfeksiyon atağı (2 atakta pnomoni, 1 atakta otit ve 1 atakta farenjit), filgrastim uygulananlarda ise 3 hastada febril nötropeni, 2 hastada ise gingivit ve gastroenterit olmak üzere febril nötropenik olmayan atak gözlendi. İki grup arasında enfeksiyon sıklığı yönünden farklılık saptanmadı (p=0.258). Lenograstim alan grupta, sadece 2 hastada belirgin yan etki olarak kemik ağrısı vardı. Bununla birlikte filgrastim uygulanan grupta ise 10 hastada kemik ağrısı saptandı (p=0.008).

Results

Discussion

İmmün sistem fonksiyonlarının eksiksiz olarak uygulanmasındaki en etkili mekanizma, miyeloid kemik iliği tarafından lökositlerin proliferasyonu ve diferansiyasyonudur. Böylece aktif enfeksiyon varlığında plazma lökosit konsantrasyonu hızla artış gösterir. Lökositler temel olarak mononükleer hücreler (nonosit ve lenfositler) ve granülositler (nötrofil, eozinofil, bazofil) olarak ikiye ayrılır. Mononükleer hücreler immün yanıtın zamanlamasından, granülositler ise yabancı mikroorganizmaların fagositozundan ve akut enflamatuvar yanıttan sorumludurlar.[1-3]

Hematopoetik büyüme faktörleri yani koloni stimülan faktörler (KSF) ise kan hücrelerinin proliferasyonu ve diferansiyasyonunun çeşitli aşamalarından sorumlu olan sitokinler veya büyüme faktörleridir. Granülosit koloni stimülan faktör, hematopoetik bir büyüme faktörü olup, kemik iliğinde nötrofillerin oluşumu, gelişimi ve periferik kana salınımından temel olarak sorumludur. Aynı zamanda, olgun nötrofillerde kemotaktik reseptörlerin salınımını artırarak kemotaksisi, dolayısıyla enfeksiyon bölgelerinde fagositoz ve antimikrobiyal aktiviteyi artırırlar. Diğer temel düzenleyici sitokinler ise, granülosit-makrofaj koloni stimülan faktör ve makrofaj koloni stimülan faktörlerdir.[4,5]

Miyelosupresyon, kanser tedavisinde karşılaşılan en önemli sorunlardan bir tanesidir. Özellikle son yıllarda kemoterapi ve radyoterapinin birlikte uygulandığı konkomitan tedavilerin ön plana çıkması ile birlikte miyelosupresyon sıklığı daha da artmıştır. Uzun süreli ve yoğun kemoterapi dönemleri de sıklığı artıran diğer önemli faktörlerdir. Kemik iliğinin baskılanması kendini genellikle nötropeni olarak gösterir ve ciddi nötropeni durumunda hayati tehlike dahi gelişebilir. İlk olarak yaklaşık 30 yıl önce, granülosit sayısının 0.5x10⁹'un altına indiği durumlarda ciddi enfeksiyon sıklığının anlamlı olarak arttığı ve nötropeni süresinin uzamasının da bu süreyi olumsuz etkilediği bildirilmiştir.[6,7]

2005 yılında Amerikan Klinik Onkoloji Cemiyeti (ASCO), koloni stimülan faktörleri (KSF) kullanımı ile ilgili olarak bir kılavuz yayınlamıştır. Buna göre, primer profilaktik KSF uygulaması, yaş, medikal öykü, hastalık karakteristiği ve uygulanan kemoterapinin kemik iliği toksitesi oluşturma kapasitesi dikkate alınarak, febril nötropeni gelişme riski ≥%20 olan hastalarda gündeme alınmalıdır. Buna en iyi örnekler, erken evre meme kanserinde uygulanan TAC veya FEC100 rejimleri veya yaşlılarda agresif non-Hodgkin lenfoma tedavisinde uygulanan CHOP ve benzeri tedavilerdir.[8]

Febril nötropeni için bilinen risk faktörleri, >65 yaş, düşük performans skoru, daha önce geçirilmiş febril nötropeni atakları, geniş radyoterapi alanları, konkomitan kemoradyoterapi uygulamaları, kemik iliğinin tümoral infiltrasyonları, kötü beslenme durumu, açık yara veya süregelen enfeksiyon varlığı ve ileri evre kanserlerdir. Bu faktörlerin varlığında, beklenen febril nötropeni riski %20'nin altında dahi olsa KSF profilaksisi uygulanabilir.[8]

Koloni stimülan faktör uygulamasının nötropeni riskini anlamlı olarak azalttığı iki büyük randomize çalışmada gösterilmiştir. Vogel ve ark.[9] tarafından, 3 haftada bir 100 mg/m² dosetaksel tedavisi uygulanan (toplam 4 kür) 928 meme kanseri tanılı hasta, pegfilgrastim ile profilaksi açısından iki gruba randomize edilmişlerdir. Febril nötropeni oranı profilaksi yapılan kolda sadece %1 olurken, diğer kolda %17'ye ulaşmıştır. Hastaneye yatış gereksinimi açısından da gruplar arasında, pegfilgrastim lehine çok belirgin bir farklılık saptanmıştır (%1 vs. %14). Bu sonuçlara göre febril nötropeni riskinin profilaksi ile >%90 oranında azaldığı saptanmıştır (p<0.001).

Diğer bir çalışmada, küçük hücreli akciğer kanseri tedavisi alan 171 hasta, birinci kürden itibaren tek başına antibiyoterapi veya KSF ± antibiyoterapi kollarına randomize edilmişlerdir. Febril nötropeni oranları sadece antibiyoterapi alan kolda %23 olurken, KSF uygulanan kolda ise %10 oranında gözlenmiştir.[10]

ASCO 2005'te, solid tümör veya lenfomada profilaktik KSF kullanımı ile ilgili bir meta-analiz yayınlanmıştır. On dört çalışmanın derlendiği bu analizde, febril nötropeni riskinin KSF kullanımı sonucunda, %37'den %20'e (rölatif risk azalması %46, p<0.001) ve enfeksiyona bağlı mortalitenin de %3.3'ten %1.7'e (rölatif risk azalması %48, p=0.01) indiği gösterilmiştir.[11]

Non-Hodgkin ve Hodgkin lenfomada profilaktik KSF kullanımı ile ilişkili 12 çalışmanın derlendiğibir başka meta-analizde, profilaksi yapılan kolda febril nötropeni ve enfeksiyon risklerinin %74 oranında azaldığı gösterilmiştir. Ancak KSF kullanımının, intravenöz antibiyotik kullanım oranları, enfeksiyona bağlı mortalite, hastalıksız sağkalım, tümör yanıtı ve genel sağkalım açılarından ise herhangi bir anlamlı farklılık oluşturmadığı gözlenmiştir.[12]

Kanserli hastalarda gelişmiş febril nötropeni tedavisinde KSF kullanımın rolünü araştıran iki meta-analiz mevcuttur. Berghman ve ark.[13] tarafından 962 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada, KSF uygulamasının febril nötropeniye bağlı ölümleri azaltma yönünde her hangi bir katkısı olmadığı gösterilmiştir.

On üç çalışma ve toplam 1518 hastanın değerlendirildiği Cochrane meta-analizinde ise, uzamış nötropeni (%25 vs. %45, p<0.0001), hastanede yatış süresi (%23 vs. %32, p=0.0006) ve enfeksiyona bağlı mortalite (%3.1 vs. %5.7, p=0.05) açılarından KSF kullanımının sınırlı da olsa katkı sağladığı, genel sağkalım üzerine ise anlamlı bir katkısı olmadığı (%5.1 vs. %7.1, p=0.1) gösterilmiştir.[14]

İspanya'da yapılan çok merkezli diğer bir çalışmada, tek başına antibiyoterapi ile antbiyoterapi ve KSF uygulaması (5 mikrogr/kg/gün, nötrofil sayısı normale dönene kadar) karşılaştırılmıştır. KSF grubunda grad 4 nötropeni (2 gün vs. 3 gün, p=0.0004), antibiyotik kullanımı (5 gün vs. 6 gün, p=0.013) ve hastanede kalış sürelerinin (5 gün vs. 6 gün, p=0.015) anlamlı olarak daha kısa olduğu saptanmıştır.[15]

Ayrıca yakın tarihli iki çalışmada, şok tablosu içinde başvuran febril nötropenili hastalarda mortalite oranının %82 olduğu[16] ve febril nötropeniyi takiben ilk 30 gün içindeki mortalitenin ise %54 olduğu saptanmıştır.[17]

Tüm bu çalışmaların ışığı altında febril nötropeniye bağlı ölüm açısından risk faktörleri, ≥65 yaş, kanser tipi (lösemi, akciğer kanseri), komorbid hastalıklar (kalp yetmezliği, pulmoner emboli, serebrovasküler kastalık, akciğer, karaciğer, böbrekyetersizlikleri) ve enfeksiyona bağlı komplikasyonlardır (hipotensiyon, bakteriyemi, pnömoni ve fungal enfeksiyonlar).

Bu sonuçlardan yola çıkarak çalışmamızda, günümüzde koloni stimülan faktör olarak en yaygın şekilde kullanılan lenogastrim ve filgrastim'in kemoterapi ve radyoterapi uygulanan hastalardaki profilaktik etkinliklerinin karşılaştırılması planlandı. Toplam 82 hastanın randomize edildiği çalışmada febril nötropeni ve enfeksiyon sıklıkları açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Kemoterapiyi geciktirecek düzeydeki kemik iliği supresyonu açısından da gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunamadı. Her iki stimülan faktör arasındaki anlamlı tek farklılık, tedavi yan etkisi olarak oluşan kemik ağrısının filgrastim grubunda belirgin olarak daha fazla gözlenmesiydi (10 hasta vs. 2 hasta, p=0.008).

Sonuç olarak, kemoterapi ve radyoterapi alan hastalarda febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyonların önlenmesinde gerek lenogastrim gerekse filgrastim'in benzer etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Nötropeni ve enfeksiyon açısından risk altında bulunan hastalarda, özellikle konkomitan kemoradyoterapi uygulanan veya kemoterapi öncesinde geniş alan radyoterapisi almış olan hastalarda koloni stimülan faktörler ile profilaksi febril nötropeni riskini belirgin olarak azaltmaktadır.

Discussion