Summary
AMAÇKüratif radyoterapi uygulanan erken evre glottik larenks kanserli olgularda tedavi sonuçları ve prognostik faktörlerin değerlendirilmesidir.
GEREÇ VE YÖNTEM
1995-2004 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalında, küratif radyoterapi uygulanan 83 hasta (80 erkek; 3 kadın; ort. yaş 62; dağılım 40-85) geriye dönük olarak değerlendirildi.
BULGULAR
Değerlendirmeye alınan 83 olgunun 29'u (%34.9) T1a, 29'u (%34.9) T1b, 25'i (%30.1) T2 evresinde idi. Ortalama 56 aylık takipte toplam 13 olguda yineleme görüldü. Beş yıllık lokal kontrol oranları T1 olgularda %90.5, T2 olgularda %73.2, lokal bölgesel kontrol oranları ise T1 olgularda %89, T2 olgularda %70.5 idi. Radyoterapiye beş günden fazla ara verilmesi lokal, lokal-bölgesel kontrolü etkileyen prognostik faktör olarak saptandı. Beş yıllık hastalığa özgü sağkalım oranları; T1 olgularda %94, T2 olgularda %79 olarak belirlendi; T evresi ve radyoterapiye beş günden fazla ara verilmesi hastalığa özgü sağkalımı etkileyen prognostik faktörler olarak saptandı.
SONUÇ
Erken evre glottik larenks kanserlerinde, tek başına küratif radyoterapi, etkin bir tedavi modelidir.
Introduction
Erken evre (T1-2N0M0) glottik larenks kanserlerinde, transoral laser eksizyonu, açık parsiyel larenjektomi veya lokal radyoterapi (RT) kabul gören benzer etkinlikteki tedavi modelleridir.[1] Her ne kadar, hemilarenjektomi ve kordektomi gibi ses koruyucu cerrahi yöntemler de radyoterapi ile eşdeğer lokal kontrol oranları sağlıyorsa da, pek çok merkezde ilk tedavi seçeneği çoğunlukla radyoterapi olmaktadır. Bununla birlikte, erken evre glottik larenks kanserlerinde radyoterapi ve cerrahi sonuçlarını karşılaştıran randomize çalışma yoktur.Radyoterapinin en önemli avantajı ses kalitesinin korunmasıdır. Rosier ve ark.[2] T1N0M0 hastalık nedeniyle tedavi edilen 106 olguyu geriye dönük olarak değerlendirdikleri çalışmalarında, olgulardan 41'i RT, 34'ü parsiyel larenjektomi ve 31'i de lazer mikrocerrahi ile tedavi edilmiştir. Beş yıllık lokal kontrol olasılığı, her üç grupta da eşdeğer iken, ses kalitesi yönünden yapılan değerlendirmede, RT ile tedavi edilen olguların diğer gruplardan daha avantajlı olduğu saptanmıştır. Benzer şekilde pek çok çalışmada RT'nin daha kaliteli ses sağladığı bildirilmiştir.[3,4] Radyoterapinin bir başka avantajı ise erken tanınan lokal yinelemelerin parsiyel larenjektomi ile tedavi edilebilip sesin korunabilmesidir.[5]
Erken evre glottik larenks kanserlerinde küratif RT ile beş yıllık lokal kontrol oranları; T1 olgular için %80-95, T2 olgular içinse %50-85 arasında bildirilmektedir.[6-9] Oranlar arasındaki bu farklılık aynı evredeki tümörlerde dahi prognozu etkileyen farklı alt grupların belirlenmesinin önemini göstermektedir. Larenks kanserlerinde hastaya ait (yaş, cinsiyet, RT öncesi hemoglobin düzeyi v.b.), tümöre ait (ön komissür yayılımı, subglottik-supraglottik yayılım, histopatolojik özellikler v.b.) ve uygulanan tedaviye ait (tedavi süresi, alan genişliği, günlük doz, total doz v.b.) olabilecek prognostik faktörler tanımlanmıştır. Bilinen bu prognostik faktörlerin dışında genetik ve immünohistokimyasal belirleyiciler (epidermal büyüme faktörü reseptörü – EGFR, Bcl2, p53 v.b.) üzerinde de çalışmalar devam etmektedir.[10,11]
Bu çalışmada, küratif radyoterapi uygulanan erken evre glottik larenks kanserli 83 olgunun hastalık özellikleri, lokal, lokal-bölgesel kontrol, sağkalım oranları ve bunları etkileyen prognostik faktörler, geriye dönük olarak değerlendirildi.
Methods
Ocak 1995-Aralık 2004 tarihleri arasında, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalında, tümü indirekt larengoskopi ardından direkt larengoskopi ile değerlendirip, histopatolojik olarak larenks kanseri tanısı almış, erken evre glottik larenks kanserli 83 olguya küratif radyoterapi uygulandı. Olgulara ait yaş, cinsiyet, evrelere dağılım, histolojik alt tip, tümör yerleşimi, sigara kullanımı, tedavi öncesi hemoglobin düzeyi gibi özellikler Tablo 1'de özetlendi.;){kind=link}
Tablo 1: Olguların genel özellikleri
Evreleme ve vokal kord mobilitesi direkt larengoskopik- endoskopik bulgular eşliğinde tanımlandı. Olguların tümünde tam kan tetkiki ve akciğer grafisi istenirken, çoğunda boyun tomografisi de değerlendirilerek, dosya kayıtlarına göre; 2002 TNM sistemi kullanılarak tüm olgular retrospektif olarak yeniden evrelendirildi.[12] Buna göre; 29 olgu (%34.9) T1a, 29 olgu (%34.9) T1b, 25 olgu (%30.2) T2 tümör olarak evrelendirildi. Tümör yerleşimi; 20 olguda (%24.1) sağ vokal kord, 21 olguda (%25.3) sol vokal kord, 42 olguda (%50.6) iki taraflı tutulum olarak değerlendirildi. Anterior komissür yayılımı 30 olguda (%36.1) gözlendi, 10 olguda ise (%12.0) şüpheli olarak kaydedildi. T2 olguların 6'sında (6/25, %24.0) kesin, 2'sinde (%8.0) şüpheli subglottik yayılım kaydedilirken, 18'sinde (%72.0) supraglottik yayılım saptandı, 6 olguda ise (%24.0) ise vokal kord mobilitesinde kısıtlılık belirlendi.
Radyoterapi; termoplastik maske ile sabitleme sağlanan olgularda, Co60 veya 6MV lineer hızlandırıcı ile haftada beş gün, günde tek fraksiyonla karşılıklı paralel alanlardan uygulandı. T1 tümörlü olgularda 4.5x4.5–5x5 cm'lik alanlar kullanılırken T2 tümörlerde 5.5x5.5-6x6 cm'lik alanlar tümör yayılımına uygun şekilde konumlandırılarak kullanıldı. Günlük doz 31 olguda (%37.3) 2 Gy, 52 olguda (%62.7) 2.25 Gy olup, total doz 60-72 Gy arasında değişmektedir. Tedaviyi ara vermeden tamamlayan olgu sayısı 37 (%44.6) idi. Otuz iki olguda (%38.6) tedavi 40 günden kısa sürede tamamlandı. Radyoterapi 53 olguda (%63.9) kobalt 60, 30 olguda (%36.1) ise 6 MV lineer hızlandırıcı ile uygulandı.
İstatistiksel değerlendirmelerde tip I hata düzeyi için α=0.05 olarak kabul edildi. Tüm sağkalım analizleri Kaplan-Meier yöntemiyle yapıldı, gruplar arası karşılaştırmalarda log-rank testi kullanıldı.
Results
Erken evre glottik larenks kanseri nedeniyle radyoterapi uygulanan 83 olgunun ortalama 56 (aralık=18-131 ay) aylık takibinde 11'i lokal, 1'i lokal-bölgesel, 1'i de bölgesel olmak üzere, toplam 13 olguda yineleme saptandı. Lokal yineleme saptama süresi ortalama 26 (aralık=4-84) ay, lokal- bölgesel yineleme saptama süresi ortalama 23 (aralık=4-84) ay olarak bulundu.Olgularda uzak metastaz saptanmadı; ikinci primer tümör saptanan beş olgu değerlendirildiğinde; bir olguda akciğer kanseri, bir olguda dil kanseri ve malign melanom, bir olguda kolon tümörü, bir olguda rektum tümörü ve bir olguda epidermoid cilt tümörü belirlendi. Takipte dokuz olgu yineleyen hastalık nedeniyle, 11 olgu larenks kanseri dışı nedenlerle kaybedildi.
Tüm grupta beş yıllık lokal kontrol oranı %85.3 idi; evrelere göre değerlendirildiğinde; T1 tümör için %90.5, T2 tümör için %73.2 olarak saptandı. Lokal kontrolü etkileyen prognostik faktörler değerlendirildiğinde; radyoterapiye beş günden fazla ara verilmesi etkili prognostik faktör olarak saptandı (p=0.05). Yaş, tümör evresi, toplam tedavi süresi, tanı anındaki hemoglobin düzeyi, tümör yerleşimi, anterior komissür yayılımı, supraglottik tümör yayılımı, tanı anında vokal kord mobilitesi, günlük fraksiyon dozu ve lokal kontrol arasında anlamlı bir ilişki saptanamadı. Lokal kontrol için değerlendirilen prognostik faktörler Tablo 2'de gösterilmiştir. Tüm grupta beş yıllık lokal-bölgesel kontrol oranı %83.3 idi; evrelere göre değerlendirildiğinde; T1 tümör için %89.0, T2 tümör için %70.5 olarak saptandı. Lokal- bölgesel kontrolü etkileyen prognostik faktörler değerlendirildiğinde; radyoterapiye beş günden fazla ara verilmesi etkili prognostik faktör olarak saptandı (p=0.02).
;){kind=link}
Tablo 2: Lokal kontrole etkili prognostik faktörler
Beş yıllık hastalığa özgü sağkalım oranları T1 olgular için %94.0, T2 olgular için %79.0 olarak saptandı. Beş yıllık hastalığa özgü sağkalım oranlarını etkileyen prognostik faktörler değerlendirildiğinde; T evresi (p=0.02), tedaviye beş günden fazla ara verilmesi etkili prognostik faktörler olarak belirlendi (p=0.06). Hastalığa özgü sağkalım için etkili olabilecek prognostik faktörler Tablo 3'te gösterilmiştir.
;){kind=link}
Tablo 3: Hastalığa özgü sağkalıma etkili prognostik faktörler
Discussion
Baş-boyun kanserleri içinde erken evre larenks kanserleri, radyoterapi veya cerrahi ile yüksek oranda kür sağlanabilme özellikleri nedeniyle farklı bir yere sahiptir. Günümüzde öncelikli tercih edilen tedavi yöntemi coğrafi farklılıklar göstererek, Kuzey Avrupa'da radyoterapi, Amerika Birleşik Devletleri ve Güney Avrupa'da cerrahi olmaktadır. Cerrahi veya radyoterapinin üstünlüğünü gösteren randomize bir çalışma olmadığından, her iki tedavi modelide benzer sonuçları ile standart tedaviler olarak önerilmektedir. Bununla birlikte seçimi tedavi merkezinin olanakları, kabul gören protokoller, hastanın özellikleri ve tercihi belirlemektedir. Radyoterapi, organ yapısı ve fonksiyonunu koruma, ses kalitesi gibi avantajları nedeniyle çoğu merkezde tercih edilen tedavi yöntemi olmaktadır.Mendenhall ve ark.[1] erken evre glottik larenks kanserli olgularda transoral lazer eksizyonu, açık parsiyel larenjektomi ve radyoterapi uygulanan çalışmaları derleyip lokal kontrol, sağkalım ve ses kalitesi açısından karşılaştırmışlar, beş yıllık lokal kontrol oranlarının her üç tedavi modeli arasında önemli düzeyde bir farklılık göstermeksizin T1 olgularda %80-95, T2 olgularda %70-90 arasında değiştiğini bildirmişlerdir. Aynı çalışmada ses kalitesinin, sınırlı T1a tümör için transoral laser eksizyonu veya radyoterapi sonrası benzer olduğu, tümör boyutu arttıkça lazer eksizyon sonrası ses kalitesinin kötüleştiği, açık parsiyel larenjektomi sonrası ise ses kalitesinin hem transoral laser eksizyonu hem de RT'den daha kötü olduğu bildirilmektedir.[1] Franchin ve ark.[13] RT ile tedavi edilmiş 246 erken evre glottik larenks kanserli olguda beş yıllık lokal kontrol oranlarını T1 tümör için %90, T2 tümör için %70 olarak bildirirken, Marshak ve ark.[14] benzer şekilde RT ile tedavi ettikleri 207 olguda aynı oranları sırasıyla %88 ve %73 olarak bildirmektedir. Genel olarak radyoterapi ile lokal kontrol oranları T1 olgularda %80-93, T2 olgularda %52-88 arasında bildirilmektedir.[15-18] Küratif radyoterapi uyguladığımız olguların tamamı nda ses kalitesi mükemmel olarak kaydedilirken beş yıllık lokal kontrol oranları T1 olgularda %90.5, T2 olgularda %73.2 olup, diğer araştırmacıların bildirdiği oranlara benzer olarak değerlendirilmiştir.
T2 glottik larenks kanserlerinde subglottik bölgeye doğru yayılım olmasının prognozu kötü yönde etkilediği bildirilmektedir. Chen ve ark.[19] 134 T1, T2 larenks kanserli olguyu değerlendirdikleri bir çalışmada, T2 olgularda subglottik yayılımın lokal ve bölgesel kontrol için en önemli prognostik faktör olduğunu bildirirken, Murakami ve ark.[20] RT ile tedavi edilmiş 130 erken evre glottik larenks kanserli olguda prognoza etkili faktörleri inceleyip, subglottik tümör yayılımının beş yıllık lokal kontrol oranını %80'den %36'ya düşürdüğünü göstermişlerdir (p<0.0001). Subglottik bölgeye yayılım gösteren T2 lezyonlarda lokal kontrol oranının %85.2'den %58.3'e (p=0.32), lokalbölgesel kontrol oranının ise %79.1'dan %58.3'e (p=0.54) düştüğünü belirlediğimiz bu çalışma da subglottik yayılımlı tümörlerde kontrol oranlarını arttırabilmek için yetersiz kalan standart tedavilere alternatif olabilecek kemoradyoterapi veya hiperfraksiyone radyoterapi gibi yöntemlerin, tedavi seçenekleri arasında daha ön planda değerlendirilmesi gerektiğini düşündürmüştür. T1 glottik larenks kanserli olgularda anterior komissür yayılımı lokal kontrol için en önemli prognostik faktör olarak bildirilmektedir.[19,21] Zouhair ve ark.nın[21] çalışmasında ortalama 85 ay takip sonrası anterior komissür yayılımı ve total radyoterapi dozunun 66 Gy'den az olması lokal kontrolü etkileyen en önemli prognostik faktörler olarak belirlenmiştir. Tüm grup ve yalnız T1 olguları değerlendirdiğimizde, anterior komissür yayılımının lokal ve lokal- bölgesel kontrol üzerine etkili olmadığı görülmüştür.
Lokal bir tedavi modeli olan radyoterapide; tedavi süresi uzamasının tedavi başarısına olumsuz etkisi Fowler ve ark.[22] tarafından 1992'de tanımlanmış ve tedavi süresinde bir haftalık uzamanın lokal kontrolü medyan %14 (aralık:%3-%25) oranında azalttığı bir metaanaliz ile belirtilmiştir. Tedaviye beş günden fazla ara verilmesinin lokal kontrol oranlarını %88.3'ten %72.1'e düşürdüğünü belirlediğimiz bu çalışmayı tedavi süresindeki uzamanın lokal kontrol oranlarını düşürdüğünü bildiren diğer çalışmalarla birlikte değerlendirdiğimizde, uygun destek tedaviler ve dikkatli planlamalar ile ara vermeksizin tedavinin tamamlanmasının önemi ortaya konmaktadır.[9,18,23] Bu nedenle erken ve hızlı repopulasyon gösteren baş boyun bölgesi tümörleri farklı fraksiyonasyon denemeleri ile tedavi süresini kısaltmaya yönelik çalışmalara örnek teşkil etmektedir.
Küratif radyoterapi sonrası erken evre larenks kanserlerinde lokal yineleme oranları literatürde %5-27 olarak bildirilmektedir.[15,19] Mercante ve ark.[24] RT ile tedavi edilen 185 glottik larenks kanserli olgunun %15.3'de lokal-bölgesel yineleme saptadıklarını; yinelemelerin %81.8'nin larenkste, %4.5'nin boyun lenf nodlarında ve %4.5'nin larenks ve boyun lenf nodlarında olduğunu; ortalama yineleme süresinin 16.3 ay ve yinelemelerden sonra kurtarma cerrahisi ile üç yıllık sağkalım oranının %92.3, beş yıllık sağkalım oranının %64.6 olduğunu bildirmişlerdir. Küratif radyoterapi uyguladığımız 83 olgunun onbirinde lokal, birinde lokal-bölgesel birinde de bölgesel olmak üzere toplam 13 olguda yineleme saptanmış, beş yıllık lokal yineleme oranı %13, ortalama lokal ve lokal- bölgesel yineleme saptama süreleri ise sırasıyla 26 (aralık=4-84) ay ve 23 (aralık=4-84) ay olarak bulunmuştur.
Larenks kanserli olguların takibinde sekonder kanser görülme oranı %11-29 arasında bildirilmektedir.[25-28] Fujita ve ark.[26] RT ile tedavi edilen 158 T1 glottik larenks kanserli olgunun takibinde %22 oranında ikincil malignite saptamışlar ve ikincil malignitelerin %67'sinin hava yolları ve üst sindirim sisteminden kaynaklandığını ve bu oranın normal populasyonda beklenenin üzerinde olduğunu belirtmişlerdir. Bununla birlikte, ikincil malignite gelişiminin sağkalım oranlarını etkilediğini, beş yıllık sağkalımı %76'dan %68'e, 10 yıllık sağkalımı ise %57'den %26'ya düşürdüğünü bildirmişlerdir. Yüz elli sekiz olgunun %8.2'si larenks kanserinden, %15'i ise ikincil maligniteden kaybedilmiştir. Bu nedenle erken evre glottik larenks kanserli olguların artmış ikincil malignite riski nedeniyle yakından izlemini önermişlerdir.[26]
Holland ve ark.[29] RT ile tedavi edilen 240 erken evre larenks kanserli olgunun ikincil malignite oranını araştırmışlar ve ortalama 68 aylık takip süresinde, toplam %28 olguda sırasıyla azalan oranlarda akciğer, baş-boyun, özofagus, prostat, kolorektal ve meme kanseri saptamışlardır. Radyoterapi tamamlanmasından ikincil malignite gelişimine kadar geçen sürenin ortalama 31 ay olduğunu, ikincil malignite gelişiminden sonraki ortalam sağkalımın 14 ay olduğunu ve ikincil malignite akciğer kanseri ise ortalama sağkalım süresinin dört aya düştüğünü bildirmişlerdir. Tüm olgular değerlendirildiğinde ikincil malignite gelişiminin beş yıllık sağkalımı %70'den %55'e düşürdüğünü belirtmişlerdir. Akciğer kanseri en sık eşlik eden ikincil malignite olarak görülmektedir. Özofagus kanseri ve baş boyun bölgesinde meydana gelen diğer kanserlerin benzer karsinojenik mekanizma üzerinden meydana gelmesi nedeniyle takipte izlenmesi şaşırtıcı değildir. Erken evre larenks kanserlerinde radyoterapi veya cerrahi tedaviler sonrası elde edilen başarılı sonuçlar bu olgularda larenks kanseri dışı nedenlere bağlı yüksek ölüm oranlarını ön plana çıkarmaktadır. Bu nedenle erken evre larenks kanserli olgularda tedavi sonrası takipte ikincil maligniteler açısından da dikkatli olunmalıdır. Ortalama 56 aylık takipte beş olgumuzda (%6) ikincil tümör saptanmıştır. Ancak yukarıda sözü edilen çalışmaların takip sürelerinin daha uzun olduğu görülmektedir.
Erken evre baş-boyun kanserlerinde tedavi sonrası ikincil malignitelerde artan bu risk ve oranları kemopreventif yaklaşımları da gündeme getirmiştir. N-asetilsistein, cox-2 inhibitörleri ve retinoik asit kemopreventif yaklaşımlarda en çok çalışılan ilaçlardır. “Eastern Cooperative Oncology Group”'un (ECOG) erken evre baş-boyun kanserli olgularda düşük doz 13-cis retinoik asit ile yaptığı faz 3 randomize çalışmanın sonuçları bu yaklaşımların etkinliği hakkında daha önemli noktalara ulaşmamızı sağlayacaktır.
Erken evre glottik larenks kanserinde, radyoterapi sonrası görülen yinelemelerde total larenjektomi kabul gören tedavi modelidir.[30,31] Bununla birlikte lokal yinelemelerde salvaj cerrahiler sonrası hastalık kontrol oranlarının yüksek oluşu bu olgularda lokal yineleme sonrası daha konservatif yaklaşımları gündeme getirmektedir.[32] Bu amaçla Sewnaik ve ark.[5] RT sonrası yinelemelerde parsiyel larenjektomi yapılan olguları değerlendirdikleri çalışmalarında, deneyimli cerrahların seçilmiş olgulara parsiyel larenjektomi alternatifini sunabileceğini belirtmişlerdir. Tedavi sonrası takip döneminde yineleme saptadığımız olguların tümüne total larenjektomi önerildi ve tedaviyi kabul eden beş olgu total larenjektomi ile tedavi edildi.
Stalpers ve ark.[33] 1973-1985 yılları arasında yayınlanmış 26 makaledeki radyoterapi sonuçlarını gözden geçirmişler ve beş yıllık sağkalım oranlarını T1 lezyonlar için %85-95, T2 lezyonlar için %80-90 olarak bildirmişlerdir. Frata ve ark.[34,35] RT uygulanan 1087 erken evre glottik larenks kanserli olguda beş yıllık hastalığa özgü sağkalımı T1 tümör için %95, T2 tümör için %86 olarak bildirirken, Mendenhall ve ark.[1] benzer şekilde RT ile tedavi ettikleri olgulardaki aynı oranları sırasıyla %96-98 ve %84-95 olarak bildirmektedir. Benzer olarak Groome ve ark.[18] T1 tümör için hastalığa özgü sağkalımı %94, T2 tümör için %83 olarak bildirmektedir. Küratif radyoterapi uyguladığımız olguların beş yıllık hastalığa özgü sağkalım oranı T1 tümör için %94, T2 tümör için %79'la diğer araştırmacıların bildirdiği oranlarla benzer olarak belirlendi.
Conclusion
Erken evre glottik larenks kanserlerinin tedavisinde küratif radyoterapi; daha iyi ses kalitesi ve cerrahiyle benzer yüksek lokal, lokal-bölgesel kontrol ve sağkalım oranları sağlamakta, bir çok merkezde öncelikli olarak tercih edilmektedir. Küratif radyoterapi ile tedavi ettiğimiz erken evre glottik larenks kanserli olgularda tedaviye verilen ara lokal, lokal-bölgesel kontrolü ve hastalığa özgü sağkalımı, tümör evresi de hastalığa özgü sağkalımı etkileyen prognostik faktörler olarak belirlenmiştir. Tüm baş-boyun tümörlerinde olduğu gibi glottik larenks kanserlerinde de dikkatli planlamalar ve uygun destek bakım ile tedaviye ara vermeden tamamlamak tedavi başarısını artırmaktadır. Bununla birlikte elde edilen yüksek lokal kontrol oranları uzun dönem sağkalıma katkıda bulunmakta ve bu süre içinde ikincil malignite gelişme riski artmakta, olgular daha çok ikincil malignite nedeniyle kaybedilmektedir. Bu nedenle olguların uzun süreli yakın takibi, olası ikincil malignitenin erken tanı ve tedavisini sağlaması ve sağkalım oranlarını etkilemesinden dolayı önem kazanmaktadır.References
1) Mendenhall WM, Werning JW, Hinerman RW, Amdur RJ, Villaret DB. Management of T1-T2 glottic carcinomas. Cancer 2004;100(9):1786-92.
2) Rosier JF, Gregoire V, Counoy H, Octave-Prignot M, Rombaut P, Scalliet P, et al. Comparison of external radiotherapy, laser microsurgery and partial laryngectomy for the treatment of T1N0M0 glottic carcinomas: a retrospective evaluation. Radiother Oncol 1998;48(2):175-83.
3) Stewart MG, Chen AY, Stach CB. Outcomes analysis of voice and quality of life in patients with laryngeal cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124(2):143-8.
4) Verdonck-de Leeuw IM, Hilgers FJ, Keus RB, Koopmans-van Beinum FJ, Greven AJ, de Jong JM, et al. Multidimensional assessment of voice characteristics after radiotherapy for early glottic cancer. Laryngoscope 1999;109(2 Pt 1):241-8.
5) Sewnaik A, Meeuwis CA, van der Kwast TH, Kerrebijn JD. Partial laryngectomy for recurrent glottic carcinoma after radiotherapy. Head Neck 2005;27(2):101-7.
6) Mendenhall WM, Amdur RJ, Morris CG, Hinerman RW. T1-T2N0 squamous cell carcinoma of the glottic larynx treated with radiation therapy. J Clin Oncol 2001;19(20):4029-36.
7) Le QT, Fu KK, Kroll S, Ryu JK, Quivey JM, Meyler TS, et al. Influence of fraction size, total dose, and overall time on local control of T1-T2 glottic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):115-26.
8) Warde P, O'Sullivan B, Bristow RG, Panzarella T, Keane TJ, Gullane PJ, et al. T1/T2 glottic cancer managed by external beam radiotherapy: the influence of pretreatment hemoglobin on local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(2):347-53.
9) Garden AS, Forster K, Wong PF, Morrison WH, Schechter NR, Ang KK. Results of radiotherapy for T2N0 glottic carcinoma: does the "2" stand for twicedaily treatment? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(2):322-8.
10) Demiral AN, Sarioglu S, Birlik B, Sen M, Kinay M. Prognostic significance of EGF receptor expression in early glottic cancer. Auris Nasus Larynx 2004;31(4):417-24.
11) Nix P, Cawkwell L, Patmore H, Greenman J, Stafford N. Bcl-2 expression predicts radiotherapy failure in laryngeal cancer. Br J Cancer 2005;92(12):2185-9. 12.AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer-Verlag; 2002. Chap. 5.
13) Franchin G, Minatel E, Gobitti C, Talamini R, Sartor G, Caruso G, et al. Radiation treatment of glottic squamous cell carcinoma, stage I and II: analysis of factors affecting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(3):541-8.
14) Marshak G, Brenner B, Shvero J, Shapira J, Ophir D, Hochman I, et al. Prognostic factors for local control of early glottic cancer: the Rabin Medical Center retrospective study on 207 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(5):1009-13.
15) Mendenhall WM, Hinerman RW, Amdur RJ, Mancusco AA, Villaret DB, Robbins KT. Larynx. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK, editors. Principles and Practice of Radiation Oncology. 4th ed. Philadelphia, USA: Lippincott Williams&Wilkins; 2004. p. 1094-116.
16) Carl J, Andersen LJ, Pedersen M, Greisen O. Prognostic factors of local control after radiotherapy in T1 glottic and supraglottic carcinoma of the larynx. Radiother Oncol 1996;39(3):229-33.
17) Fernberg JO, Ringborg U, Silfversward C, Ewert G, Haglund S, Schiratzki H, et al. Radiation therapy in early glottic cancer. Analysis of 177 consecutive cases. Acta Otolaryngol 1989;108(5-6):478-81.
18) Groome PA, O'Sullivan B, Mackillop WJ, Jackson LD, Schulze K, Irish JC, Warde PR, et al. Compromised local control due to treatment interruptions and late treatment breaks in early glottic cancer: Population-based outcomes study supporting need for intensified treatment schedules. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(4):1002-12.
19) Chen MF, Chang JT, Tsang NM, Liao CT, Chen WC. Radiotherapy of early-stage glottic cancer: analysis of factors affecting prognosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003;112(10):904-11.
20) Murakami R, Nishimura R, Baba Y, Furusawa M, Ogata N, Yumoto E, et al. Prognostic factors of glottic carcinomas treated with radiation therapy: value of the adjacent sign on radiological examinations in the sixth edition of the UICC TNM staging system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(2):471-5.
21) Zouhair A, Azria D, Coucke P, Matzinger O, Bron L, Moeckli R, et al. Decreased local control following radiation therapy alone in early-stage glottic carcinoma with anterior commissure extension. Strahlenther Onkol 2004;180(2):84-90.
22) Fowler JF, Lindstrom MJ. Loss of local control with prolongation in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23(2):457-67.
23) Overgaard J, Alsner J, Eriksen J, Horsman MR, Grau C. Importance of overall treatment time for the response to radiotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Rays 2000;25(3):313-9.
24) Mercante G, Bacciu A, Banchini L, Moretto E, Oretti G, Ferri T. Salvage surgery after radiation failure in squamous cell carcinoma of the larynx. B-ENT 2005;1(3):107-11.
25) Cooper JS, Pajak TF, Rubin P, Tupchong L, Brady LW, Leibel SA, et al. Second malignancies in patients who have head and neck cancer: incidence, effect on survival and implications based on the RTOG experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17(3):449-56.
26) Fujita M, Rudoltz MS, Canady DJ, Patel P, Machtay M, Pittard MQ, et al. Second malignant neoplasia in patients with T1 glottic cancer treated with radiation. Laryngoscope 1998;108(12):1853-5.
27) McDonald S, Haie C, Rubin P, Nelson D, Divers LD. Second malignant tumors in patients with laryngeal carcinoma: diagnosis, treatment, and prevention. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17(3):457-65.
28) Gluckman JL, Crissman JD. Survival rates in 548 patients with multiple neoplasms of the upper aerodigestive tract. Laryngoscope 1983;93(1):71-4.
29) Holland JM, Arsanjani A, Liem BJ, Hoffelt SC, Cohen JI, Stevens KR Jr. Second malignancies in early stage laryngeal carcinoma patients treated with radiotherapy. J Laryngol Otol 2002;116(3):190-3.
30) Johansen LV, Grau C, Overgaard J. Glottic carcinoma- -patterns of failure and salvage treatment after curative radiotherapy in 861 consecutive patients. Radiother Oncol 2002 Jun;63(3):257-67.
31) McLaughlin MP, Parsons JT, Fein DA, Stringer SP, Cassisi NJ, Mendenhall WM, et al. Salvage surgery after radiotherapy failure in T1-T2 squamous cell carcinoma of the glottic larynx. Head Neck 1996;18(3):229-35.
32) Marchese-Ragona R, Marioni G, Chiarello G, Staffieri A, Pastore A. Supracricoid laryngectomy with cricohyoidopexy for recurrence of early-stage glottic carcinoma after irradiation. Long-term oncological and functional results. Acta Otolaryngol 2005;125(1):91- 5.
33) Stalpers LJ, Verbeek AL, van Daal WA. Results of radiotherapy and surgery for glottic carcinoma. Cancer Treat Rev 1987;14(2):131-41.