2İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, İzmir
3İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, İzmir
4İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İstatistik Bölümü, İzmir
Summary
AMAÇGüncel non-Hodgkin lenfoma (NHL) çalışmalarında tedavi kararını prognostik özellikler de belirlemektedir. Çalışmamızda prognostik faktörleri hasta topluluğumuzda değerlendirdik.
GEREÇ VE YÖNTEM
Ocak 2001-Nisan 2004 dönemine ait 225 NHL'lı hasta (131 erkek, 94 kadın; ort. yaş 51) geriye dönük olarak incelendi. Yaş, cinsiyet, histolojik tip, tutulum yeri, ‘bulky' hastalık ve ekstranodal tutulum varlığı; karaciğer, akciğer, dalak, kemik iliği tutulumu; B semptomu varlığı, ‘ECOG' performans skoru, evre ve “Uluslararası Prognostik İndeks” (UPI) değerlendirildi. Olgularımız 60 ve 50 yaşa göre gruplandırıldı. Prognostik özellikler karşılaştırıldı.
BULGULAR
Görülme piki %23.6 ile 61-70 yaşta; ardından %19.6 ile 51- 60 yaştaydı. UPI ve ECOG-PS, 50 yaşa; 60 yaşa göre gruplandığında; daha yaşlı gruplar aleyhine anlamlı farklıydı (UPI için sırasıyla p=0.000, p=0.001; ECOG için sırasıyla p=0.003, p=0.006). UPI skoru 0-1 olan grup ve UPI >2 olan gruplarda ortalama yaşlar sırasıyla 44.95±15.28 ve 52.14±16.09 idi (p=0.002, t-test). Cinsiyet, evre, ‘bulky' kitle, B semptomu varlığı, tutulum yeri, ekstranodal tutulum v.d. açısından anlamlı farklılık yoktu.
SONUÇ
Elli ve 60 yaş üstü gruplarda kötü prognostik özelliklerin benzerliği; NHL kötü prognostik sınırın 60'dan daha genç yaşlarda olabileceğini düşündürmektedir. Belirgin farklılığın UPI (hatta ECOG-PS'da) bulunması ülkemizin düşük sosyoekonomik durumuyla uyumlu görünmektedir. Non-Hodgkin lenfomada prognostik faktörlerin ve tedavi protokollarının ülkemize göre değerlendirilmesi gereklidir.
Introduction
Lenfomalar lenforetiküler sistemden kaynaklanan heterojen grup neoplazmlardır. Lenfomanın temel hücresel bileşeni lenfosittir; lenfomalar lenfoid dolaşımın olduğu dokular gibi lenfoid topluluğun olduğu her yerde gelişebilirler. Lenfomalar kabaca Hodkin lenfoma (HL) (%40), non-Hodgkin lenfoma (NHL) (%60) olarak ayırılırlar. Non- Hodgkin lenfomalar çok heterojen bir hastalık grubudur; B ve T lenfosit veya her ikisinin anormal klonal proliferasyonuyla karakterizedir. En çarpıcı farklılık NHL'da kemik iliği ve mezenterik lenf nodu tutulum görülme sıklığının HL'ye göre belirgin yüksekliğidir.[1,2]Batı ülkelerinde beşinci yaygın kanser grubu ve altıncı ölüm nedenidir.[3] Uluslararası NHL insidans oranları farklı olup; en yüksek oranlar ABD, Avrupa ve Avustralya'da; en düşük oranlar Asya'da bildirilmiştir.[4-8] Non-Hodgkin lenfomalar 1970'lerden sonra bilinmeyen nedenle giderek artan sıklıkta görülmektedir; ABD'deki insidansı, yılda %3-4 hızında artmaktadır.[1]
Histolojik alt grupların görülme sıklığı coğrafi bölgelere göre değişiklik göstermektedir. Kuzey Amerika ve Avrupa'da %85–95 NHL, B-hücreli lenfomadır.[9] T-hücreli lenfoma (NK/TLL) görece olarak Japonya'da, Asya ve Afrika'da daha sık görülmektedir. Kuzey Amerika'da görülen en yaygın NHL tipleri, foliküler küçük çentikli hücreli lenfoma (%20-30) ve yaygın büyük hücreli lenfomadır (%30-40). İlki düşük değerli bir lenfoma, diğeri ise orta dereceli lenfomadır.[1] Sitogenetik anormallikler, NHL biyopsilerinin %85'inde saptanabilir. Küçük hücreli lenfoblastik lenfoma (SLL) yaşlılarda görülür. Foliküler lenfoma (FNHL) orta-erişkin yaşlarda belirgindir. Lenfoblastik lenfoma erkek adolösan ve genç erişkin çağda görülme eğilimindedir. Burkitt lenfoma çocuklar ve genç erişkinlerde görülür.[2] Histolojik subtiplerin görülmesinde coğrafi farklılıklar bilinmektedir.[9-11]
Patolojik sınıflama: Gözden geçirilmiş Avrupa- Amerikan lenfoma sınıflaması, lenfoid maligniteleri, yapısal özellikleri yerine sitolojiyi vurgulayarak ve geniş bir morfolojik ölçü ve klinik saldırganlık cetvelinde, B-hücreli, T-hücreli ve HD şeklinde üç ana kategoride tanımlar.[1]
Non-Hodgkin lenfomanın ortalama tanı yaşı 65 olarak bildirilmiştir.[12] Non-Hodgkin lenfoma insidansı yaşla artar ve 80-84 yaş grubunda en üst seviyeye ulaşır (pik yapar).[1] Afrika kökenli Amerikalılarda 55-64 yaşında pik görülmektedir.[13] Japonya ve bazı gelişmekte olan ülkelerde daha erken pik belirtilmektedir.
Evre önemli bir prognostik faktör olsa da, pek çok diğer faktörler NHL'lı hastalarda sonucu etkilemektedir. Evre 1, 2, 3, 4 foliküler lenfoma hastaları için 10-yıllık nedene-özgü (cause-spesific) sağkalım sırasıyla %68, %56, %42, %18'dir.[1]
Genel sağkalımı etkileyen beş önemli faktör belirlenmiştir: yaş (≤60 yaş veya 60 yaş üstü), serum LDH (≤ normal veya normalden fazla), performans durumu (0-1 veya 2-4), evre (1-2 veya 3-4) ve ekstranodal tutulum (≤1 veya birden fazla). İki veya üç risk faktörlü hastalar, %50 beş yıllık sağ kalım şansına sahiptirler.[1] Kemik iliği, dalak, karaciğer, merkezi sinir sistemi, akciğer veya gastrointestinal sistem tutulumu olan hastalar daha yüksek bir relaps riskine sahiptir.
Yaşlı hastalar, genç hastalardan daha kötü bir prognoza sahip olma eğilimindedir.[14-17] Erkek cinsiyet düşük dereceli NHL'lı hastalarda bağımsız bir kötü prognostik faktördür. B semptomlarının varlığı genellikle, ileri hastalık, büyük tümör hacmi, yüksek LDH seviyesi, yüksek tümör yükü göstergeleriyle ilişkilidir.[1]
Tümör hacmi ve yükü NHL'da en önemli prognostik faktörlerden biridir. Tek başına radyoterapi (RT) ile tedavi edilen evre 1A, 2A orta ve yüksek dereceli NHL'lı hastaların 5 cm'den küçük tümör çapı olanların %39'u yinelerken, 5 cm'den büyük tümör hacmi olanların %62'si yinelemiştir. 10 cm'den büyük tümör çapı, kemoterapi ile tedavi edilen evre 3-4 hastalarda da en önemli faktörlerden biridir.
Tümör yükünün bir yansıması olan yükselmiş serum LDH'si, kötü bir prognostik faktördür.[1,18,19] Tutulan bölge sayısı, kemoterapi veya kombine model ile tedavi edilen hastalarda hastalıksız ve genel sağ kalım için bağımsız bir prognostik faktördür. Malign hücrelerin %60'ından fazlasında Ki-67 ekspresyonu ile belirlenen, yüksek proliferatif aktivite, bağımsız, kötü bir sağ kalım göstergesidir.[1]
Hasta yaşına, serum LDH seviyesine, hastanın performans durumuna ve tutulan ekstranodal bölge sayısına dayanan “Uluslararası Prognostik İndeks” (UPI), NHL'da prognozu tahmin edebilen basit ve klinik tabanlı bir yöntemdir. Doxorubicin tabanlı kemoterapi ile (±RT) tedavi edilen hastalarda beş yıllık sağ kalım oranları, düşük risk grubu (0-1 kötü faktör) için %73, düşük-orta grup (2 kötü faktör) için %51, yüksek-orta grup (3 kötü faktör) için %46 ve yüksek riskli grup (4 veya 5 kötü faktör) için %26'dır.[17]
“Uluslararası Prognostik İndeks” agresif histolojik hastalık için (ilkin DLBCL) geliştirmesine karşın; düşük dereceli NHL'lara da uygulanmıştır; fakat daha az kullanışlı görünmektedir. Güncel olarak araştırmalar lenfomada genetik özellikler üzerinde yoğunlaşmıştır.[1]
Çalışmamızda NHL'nin prognostik faktörleri hasta topluluğumuzda değerlendirildi.
Methods
Çalışmamızda İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği ve Hematoloji Kliniği'nde Ocak 2001 ve Nisan 2004 tarihleri arasında NHL tanısı konulan ve tedavi gören 225 hasta (131 erkek, 94 kadın; ort. yaş 51) geriye dönük olarak incelendi. Hastaların yaş, cinsiyet, histolojik tip, tutulum yeri, ‘bulky' hastalık ve ekstranodal tutulum varlığı; karaciğer, akciğer, dalak, kemik iliği tutulumu; B semptomu varlığı, ECOG performans skoru, evre, ‘International Prognostic Index' (IPI) değerlendirildi. Ek olarak hastaların geliş laboratuvar bulguları (hemoglobin, absolü lenfosit sayısı, platelet sayısı, sedimentasyon hızı, albümin, LDH, AST, ALT, GGT, ALP, fibrinojen, hepatit markerleri, IgG, IgA, IgM, B2 mikroglobulin, direkt coombs) kaydedildi. Radyolojik bulgu (çoğunlukla tomografi, ayrıca USG) ve dosya klinik bulguları geriye dönük değerlendirildi.Olgularımız önce 60 yaş altı ve üstü olarak; daha sonra 50 yaş altı ve üstü olarak gruplandı. Yukarıda değerlendirildiği belirtilen parametre/prognostik faktörlere her yaş gruplaması için ayrı karşılaştırıldı. Daha sonra ‘IPI' skoruna göre IPI 0-1 ve ‘IPI' 2 ve üzeri iki gruba ayrılıp yaş ortalamalarına bakıldı.
İstatistiki değerlendirmesinde Ki-kare testi ve Fisher's Exact Test analizleri kullanıldı (%95 CI; p<0.05). Veriler sayı ve yüzde olarak özetlendi. Tüm testler ‘SPSS 10.0 for Windows' programında %95 güvenle yapıldı. p<0.05 değeri anlamlı kabul edildi. ‘IPI' indeksi 0-1 ve 2 üzeri iki grup için farklılığın analizinde Indipendent Samples Ttesti kullanıldı.
Results
Hastalarımızın yaşı 16-77 arasında değişmekteydi. Yaş ortalaması 49.60±16.16; ortalama yaş 51 olarak bulundu (225 hasta üzerinden). 94'ü kadı n 131'i erkekti (Şekil 1). Onar yıllık yaş dilimlerine göre tanı yaşı gruplandığında dağılımın farklı olup (p=0.000); yirmili yaşlarda belirginleşen artışın 61-70 arası pik yapıp; 71-80 yaşta düştüğü gözlendi (Şekil 1). Yirmi yaş altında %4 olan hasta oranı 21-30 yaşta yaklaşık üç kat artışla %11.1'e çıkmıştı. 31-40 yaşta %16.4 ve 41-50 yaş arası %17.3; 51-60 yaş arası %19.6 gibi yakın oranlarda seyredip; 61-70 yaş arası %23.6 ile tepe yapıp sonra %8'e düşmekte idi.;){kind=link}
Sekil 1: Hastaların onar yıllık yaş gruplarına göre dağılımı.
Sonuçlarda prognostik parametrelerden ‘IPI' ve ECOG performans durumu gerek 50 yaş altı ve üstü; gerek 60 yaş altı ve üstü için benzer biçimde daha yaşlı gruplar aleyhine istatistiki anlamlı olarak farklıydı. ‘IPI' için sırasıyla p=0.000 ve p=0.001. ECOG için sırasıyla p=0.003 ve p=0.006). Diğer prognostik parametrelerde ve özelliklerde (cinsiyet, evre, ‘bulky' kitle, B semptomu varlığı, tutulum yeri, ekstranodal tutulum; karaciğer, akciğer, dalak, kemik iliği tutulumu) anlamlı farklılık yoktu (Tablo 1) (Şekil 2a,b; 3a,b; 4a,b; 5a,b; 6a,b; 7a,b). Yalnızca tutulum yeri yönünden yüzeyel tutulum 60 yaş altı lehine anlamlı yüksekti (p=0.000). Elli yaşa göre ayrımda bu farklılık gözlenmedi.
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
Tablo 1: Hastaların özellikleri ve prognostik faktörler
Sekil 2: (A, B) Cinsiyetlere göre yaş gruplarında dağılım.
Sekil 3: (A, B) B semptomlarına göre yaş gruplarında dağılım.
Sekil 4: (A, B) Evrelere göre yaş gruplarında dağılım.
Sekil 5: (A, B) ‘IPI''ye göre dağılım (p her iki yaş gruplamasında ileri anlamlı farklı).
Sekil 6: (A, B) Bulky kitle varlığına göre yaş gruplarında dağılım.
Sekil 7: (A, B) ECOG Performans Ölçeği'ne göre yaş gruplarında dağılım.
Histolojik tiplerden SLL/CLL 50 yaş üstü lehine anlamlı olarak daha yüksek (p=0.016); yaygın büyük hücreli lenfoma (DLBCL) 60 yaş üstü lehine anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.001) (Tablo 2).
;){kind=link}
Tablo 2: Hastaların non-Hodgkin lenfoma histolojik alt gruplarına göre dağılımı
Hastaların ECOG performans ölçeği ve ‘IPI' dışında cinsiyet, ‘bulky' kitle, B semptom, evrelerine göre dağılımlarının ve diğer gerek 50 yaş altı ve üstü için; gerek 60 yaş altı ve üstü için anlamlı farklı olmaması (p>0.05) analizi ‘IPI' ve içeriğindeki yaş üzerinde yoğunlaştırdı. Sonucu desteklemek için ‘IPI' skoru 0-1 olan iyi prognostik grup ve ‘IPI' >2 olarak iki grup oluşturularak ayrıca ortalama yaşlara bakıldı. Ortalama yaşlar sırası ile ‘IPI' 0-1 için 44.95±15.28, minimum: 16, maksimum: 77; ‘IPI' 2 ve üstü için 52.14±16.09 idi (minimum: 17, maksimum: 76; p=0.002, Indipendent Samples T-test).
Bulunan ortalama yaş değerleri (‘IPI''da yer alan) yaş faktörü açısından bizim hasta grubumuzda Avrupalı ve beyaz Amerikalılarda 60 üzeri olarak belirtilen kötü prognostik değerin bizim toplumumuzda 50 yaşın üzeri olabileceği kanısını uyandırdı.
Discussion
Non-Hodgkin lenfomanın histolojik alt gruplarının görülme sıklığı coğrafi bölgelere göre değişiklik göstermektedir. Kuzey Amerika ve Avrupa'da %85-95 NHL, B-hücreli lenfomadır.[1,2] Thücreli lenfoma (NK/TLL) görece olarak Japonya'da daha sık görülmesi, onkojenik retrovirüs, HTLV 1 ile ilişkilendirilmiştir. Benzer biçimde Asya ve Afrika'da daha sıktır. Kuzey Amerika'da görülen en yaygın NHL tipleri, foliküler küçük çentikli hücreli lenfoma (%20-30) ve yaygın büyük hücreli lenfomadır (%30-40). İlki düşük dereceli bir lenfoma, diğeri ise orta dereceli lenfomadır.[1] Bizim NHL olgularımızda DLBCL oranı bütün yaş gruplarında %65'in üzerindeydi ve 60 yaş üzerinde anlamlı olarak daha sıktı. Küçük hücreli lenfositik lenfoma (SLL) 50 yaş üstü lehine anlamlı olarak fazlaydı.Non-Hodgkin lenfoma bizim de çalışmamızda gözlendiği gibi erkeklerde kadınlara göre daha fazla görülmektedir. Yaşlara göre yaptığımız dağılımlarda da erkek olgu sıklığının fazlalığı korunmaktadır. Anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.
Avrupa ve Kuzey Amerika kökenli yayınlarda 60 yaş üzeri daha kötü prognostik faktör olarak bulunmuş olup; aynı yaşlarda ve üstünde görülme sıklığında pik bildirilmektedir. Bu yayınlarda 75- 79, 80-84 yaşlarda; Afrikalı Amerikalılarda 55-64 yaşlarda pik bildirilmektedir.[1,2,13] Asya kökenli yayınlarda daha genç yaşlarda (40-50 yaşlar) pik bildirilmektedir. Olgularımızda 10'ar yıllık yaş dilimlerine göre en sık görülme yaşı %23.6 ile 61- 70 yaş arası; ikinci sıklıkta %19.6 ile 51-60 yaş arası idi. Beyaz Amerikalı ve Avrupalı NHL olgularında bildirilen 80-84 yaş diliminden çok; Afrikalı Amerikalılarda bildirilen 55-64 yaş pikiyle daha uyumluydu.[12,13] İlk grupta ortalama tanı yaşı 65 olarak belirtilmiş olup, bizim hasta grubumuzda 51 yaştı.
Non-Hodgkin lenfomada tedavi planlamasında daha sıklıkla evre ve histoloji, ‘bulky' hastalık ve B semptomları dikkate alınmaktaydı. Non-Hodgkin lenfomada daha iyi prognostik model geliştirmek için yapılan uluslarası organizasyonda (NHL Prognostic Factors Project) 2031 saldırgan NHL'lı hasta incelenerek iki indeks geliştirildi:'' ‘IPI' ve “yaşa uyarlanmış''(age adjusted: sAAIPI) ‘IPI'. Bu çalışmada yaş yüksek istatistiki anlamlı prognostik değişken (>60 yaş vs. ≤60 yaş) olarak bulundu. İncelenen yedi faktör; yaş, performans durumu, evre (I/II vs. III/IV), tümör çapı, ekstranodal tutulum alanı sayısı, B semptomları ve LDH idi. İçlerinden beşi anlamlı bulundu: yaş, performans durumu, evre, ekstranodal tutulum sayısı, LDH.[17,19]
Hastalar yaşa göre gruplandığında üç faktör bağımsız istatistiki anlamlı kalmıştı; performans durumu, evre ve LDH. Hastaların gidişi prognostik faktörlere göre bölümlendiğinde en göze batan değişken yaştı. Sağ kalım 60 yaş üstü için altına göre düşüktü.
Bizim olgularımız önce 60 yaş, altı ve üstü olarak; daha sonra 50 yaş, altı ve üstü olarak gruplandı. Yukarıda değerlendirildiği belirtilen parametre/ prognostik faktörlere göre karşılaştırıldı. Sonuçlarda prognostik parametrelerden ‘IPI' ve ECOG performans durumu gerek 50 yaş, altı ve üstü; gerek 60 yaş, altı ve üstü için benzer biçimde daha yaşlı gruplar aleyhine anlamlı olarak farklıydı (‘IPI' için sırasıyla p=0.000 ve p=0.001; ECOG için sırasıyla p=0.003 ve p=0.006). İstatistiki ileri anlamlı olan bu sonuç özellikle agresif NHL'larda tedavi protokolu seçiminde standarda girmekte olan ‘IPI''nin yaşla uyumlu prognostik öneminin literatürle uyumu basitçe doğrulanmasıydı. Diğer prognostik parametrelerde ve özelliklerde (cinsiyet, evre, ‘bulky' kitle, B semptomu varlığı, tutulum yeri, ekstranodal tutulum; karaciğer, akciğer, dalak, kemik iliği tutulumu) anlamlı farklılık yoktu.
Literatürle benzer 60 yaş üstü gruplarda daha kötü prognostik faktörlerin, 50 yaş üstü aleyhine benzerliği; yaşa göre sayısal artışın 30'lu yaşlarda belirginleşmesi (60-70 yaştaki pike rağmen), ortalama yaşın 51 olması ülkemiz NHL nüfusunda kötü prognozda 60 yaş üstü olarak belirtilen sınırın daha genç yaşlarda olabileceği kanısını doğurmaktadır.
Belirgin farklılığın ‘IPI' (hatta ECOG performans skorlamasında) bulunması Avrupa ve Kuzey Amerika'dan farklı olan ülkemizin sosyoekonomik durumuyla da uyumlu görünmektedir. Sonucu desteklemek için ‘IPI' skoru 0-1 olan iyi prognostik grup ve ‘IPI' >2 olan grupta ayrı ortalama yaşa bakılmıştı. Ortalama yaşların sırası ile ‘IPI' 0-1 için 44.95±15.28 (minimum: 16, maksimum: 77); ‘IPI' 2 ve üstü için 52.14±16.09 (minimum: 17, maksimum: 76); (p=0.002 Test: Indipendent Samples T-test) olması bu kanımızı desteklemektedir.
Batı dünyasında kanser sıklığında beşinci sıraya oturan NHL çok heterojen gruptur. Histolojik alt gruplarda görüldüğü gibi coğrafi bölgelere göre özellikleri (insidans, yaş, v.b. gibi) değişebilmektedir. 2000 yılından sonra yapılan çalışmalarda tedavinin yalnız histoloji ve evreye göre değil; aynı zamanda ‘IPI' gibi prognostik faktörlerin durumuna göre düzenlenmesi önerilmekte ve uygulanmaktadır. Özellikle yüksek dereceli lenfomalarda tedavinin ‘IPI' risk kriterlerine göre bireyselleştirilmesi önerilmektedir. Bu nedenle NHL olgularında özellik ve prognostik faktörlerin ülkemizde de çok merkezli çalışmalarla kendi hasta topluluğumuzun özgünlüğüne göre değerlendirilmesine ve tedavi protokollerinin gözden geçirilmesine ihtiyaç vardır. Öncelikle ulusal kanser kayıt sisteminin hızla yapılandırılması gerekmektedir.
References
1) Prosnitz L, Mauch P. Non-Hodgkin's lymphoma. In: Perez C, Brady L, Halperin E, Schmidt-Ulrrich R, editors. Principles and practise of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2064-6.
2) Wagner N, Bartlett N. Lymphoma. In: Govindan R, Arqueta M, editors. The Washington Manual of Clinical Oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 278-97.
3) Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52(1):23-47.
4) Newton R, Ferlay J, Beral V, Devesa SS. The epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma: comparison of nodal and extra-nodal sites. Int J Cancer 1997;72(6):923-30.
5) Rabkin CS, Devesa SS, Zahm SH, Gail MH. Increasing incidence of non-Hodgkin's lymphoma. Semin Hematol 1993;30(4):286-96.
6) Seow A, Lee J, Sng I, Fong CM, Lee HP. Non- Hodgkin's lymphoma in an Asian population: 1968- 1992 time trends and ethnic differences in Singapore. Cancer 1996;77(9):1899-904.
7) Wang H, Seow A, Lee HP. Trends in cancer incidence among Singapore Malays: a low-risk population. Ann Acad Med Singapore 2004;33(1):57-62.
8) Bhurgri Y, Pervez S, Bhurgri A, Faridi N, Usman A, Kazi LA, et al. Increasing incidence of non-Hodgkin's lymphoma in Karachi, 1995-2002. Asian Pac J Cancer Prev 2005;6(3):364-9.
9) Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 1998;9(7):717-20.
10) Doglioni C, Wotherspoon AC, Moschini A, de Boni M, Isaacson PG. High incidence of primary gastric lymphoma in northeastern Italy. Lancet 1992;339(8797):834-5.
11) Shih LY, Liang DC. Non-Hodgkin's lymphomas in Asia. Hematol Oncol Clin North Am 1991;5(5):983- 1001.
12) Glass AG, Karnell LH, Menck HR. The National Cancer Data Base report on non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 1997;80(12):2311-20.
13) Available from: http://www.emedicine.com/med/topic 1363.htm. Lymphoma, Non-Hodgkin: 04-2005 update. Author: Kieron M Dnleavy, MD, Fellow in Medical Oncology, National Cancer Institute.
14) Hamlin PA, Zelenetz AD, Kewalramani T, Qin J, Satagopan JM, Verbel D, et al. Age-adjusted International Prognostic Index predicts autologous stem cell transplantation outcome for patients with relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003;102(6):1989-96.
15) Grogan L, Corbally N, Dervan PA, Byrne A, Carney DN. Comparable prognostic factors and survival in elderly patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma treated with standard-dose adriamycin-based regimens. Ann Oncol 1994;5 Suppl 2:47-51.
16) Maartense E, Le Cessie S, Kluin-Nelemans HC, Kluin PM, Snijder S, Wijermans PW, et al. Age-related differences among patients with follicular lymphoma and the importance of prognostic scoring systems: analysis from a population-based non-Hodgkin's lymphoma registry. Ann Oncol 2002;13(8):1275-84.
17) A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329(14):987-94.