TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Prostat kanseri, erkeklerde en yaygın kanser türüdür. Prostat kanseri, tanı anında hastaların sadece %5i ileri evre hastalığa sahiptir. Ancak hastalarda, 5 yıllık sağkalım, lokorejyonel hastalıkta %100lerde iken, ileri evre hastalıkta bu oran %28lere inmektedir. Prostat kanser hücreleri gelişme, proliferasyon ve fonksiyonları için androjenlere fizyolojik bağımlıdır. Standart hormon tedavisinin amacı ise testosteron düzeyini kastrasyon seviyelerinde tutmaktır. Androjen deprivasyon tedavisi (ADT), ileri evre prostat kanserinde standart tedavi yaklaşımıdır. ADT, klinik faydalarına ek olarak, vücuttaki birçok sistemi etkileyen yan etkilere sahiptir. Bu yazıda, ADT çeşitleri ve etkinlik mekanizmaları, günlük onkoloji pratiğinde sık karşılaşılan tartışmalı durumlar ve yan etki yönetimi güncel literatür bilgileri eşliğinde değerlendirildi.

Summary

Introduction

Prostat kanseri, Amerikada, deri kanserleri dışında, erkeklerde en sık görülen kanser türüdür. 2013 yılında, tahmini olarak 238.590 kişi prostat kanseri tanısı almıştır, ve bu sayı tüm yeni tanı alan kanser vakalarının yaklaşık %28ini oluşturmaktadır. Aynı yılda, 29.270 prostat kanserine bağlı ölüm gerçekleşmiş olup, prostat kanseri, kansere bağlı ölümlerde yaklaşık %10 sıklıkla, ikinci sırada yer almaktadır.[1] Ülkemizde ise, erkeklerde akciğer ve solunum yolu kanserlerinden sonra, ikinci sıklıkta görülen kanser türüdür. Sağlık bakanlığı 2010 yılı istatistiklerine göre, Türkiyede, prostat kanserinin yıllık insidansı 100.000de 36,3tür.[2]

Prostat kanseri, tanı anında hastaların yaklaşık %95i lokorejyonel hastalık evresinde iken (%80- 85i lokal, %10-15i bölgesel), %5i ileri evre hastalığa sahiptir. Ancak hastalarda, 5 yıllık sağkalım, lokal ve rejyonel hastalıkta %100lerde iken, ileri evre hastalıkta bu oran %28lere inmektedir.[1]

Prostat spesifik antijen (PSA) testinin yaygın kullanımının sonucu olarak, bir çok hasta asemptomatik dönemde ve lokorejyonel hastalık evresinde tanı alarak, radikal cerrahi, radyoterapi gibi küratif tedavi seçeneklerine uygun durumda olabilmektedir. Ancak, hastaların az bir kısmı ileri evrede tanı almakta ya da lokorejyonel hastalık evresinden metastatik evreye ilerlemektedir. Bu hastalarda ise palyatif tedavi seçenekleri ön planda olup, prostat kanser hücresinin doğasının ve moleküler yapısının anlaşılması ile, bu tür hastalara anti androjenler, adrojen ablasyonu gibi hormonal mekanizmaları hedefleyen tedavi seçenekleri sunulmaktadır.

Prostat kanserinde androjenler ve adrojen reseptörleri
Androjenler, testosteron, dihidrotestosteron (DHT)u da içeren steroid yapıdaki erkek seks hormonlarıdır. Bu androjenlerin %90-95i testislerden üretilirken, %5 kadarı ise adrenal kaynaklıdır. Prostat hücresine giren testosteronun %95i 5α-redüktaz aracılığı ile DHTa dönüşmektedir.[3] Vücuttaki ana dolaşan androjen testosterondur, ancak DHTun androjen reseptörüne (AR) afinitesi 10 kat fazla olup, AR için daha potent ve stabil bir ligandır.

AR ya da diğer adıyla NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4), steroidal nükleus reseptörleridir. Fizyolojik koşullarda prostatik epitelyal ve stromal hücrelerin stoplazmalarında Heat- Shock Proteine (HSP) bağlı olarak bulunur. Ligand bağlanması, ARünü HSPden ayırır ve DHT-AR kompleksinin nükleer translokasyonu ile sonuçlanan konformasyonal değişiklikleri indükler. DHTAR çekirdeğe giderek, hedef genlerin promotor bölgelerindeki Androgen-Response Elements (ARE)e bağlanır.[4] Ko-aktivatörler ve ko-represörler de AR kompleksine bağlanarak AR-hedef geninin transkripsiyonunu kolaylaştırır ya da önlerler. İn vitro çalışmalarda, ARA54, ARA55, ARA70, ARA160, p160, BRCA1, AIB1 ve CBP (kortizol bağlayan protein) gibi belirli koaktivatörlerin ARnin transkripsiyonal aktivitesini birkaç kat arttırdığı ya da azalttığı belirlenmiştir.[5] Nükleusta ise DNAya bağlanarak ve androjen yanıtlı genlerin transkripsiyonu ile prostat hücre metabolizması düzenlenir.[6,7] Hedef genlerin aktivasyonu ya da supresyonu ise prostat hücrelerinin gelişimi, proliferasyonu, PSA üretimi ve yaşam süresini düzenlemektedir.[8]

Ek olarak, ARnin, ardışık uygulanan tedavilerin bir sonucu olarak, farklı evrimsel aberasyonlar geliştirdiği rapor edilmiştir.[9] Artmış androjen gen kopya sayısı, ligand bağımsız aktivasyona izin veren AR varyantları, mRNA overekspresyonu, AR-ligand bağlanma alanındaki mutasyonlar gibi değişimlerin, hormon refrakterliği ve antiandrojen rezistansına yol açtığını bildiren yayınlar mevcuttur.[10,11,12] Androjenlerin, primer ve metastatik prostat kanseri hücreleri içindeki otokrin (intraktin) üretimi, dolaşan androjen düzeylerinin saptanamayacak kadar düşük olduğu durumlarda dahi, AR uyarısını sürdürebilmektedir.[13]

Ortalama serum testesteron düzeyleri, yaşla birlikte azalır ve yaşlılıkta zaten parsiyel androjen yetmezliği söz konusudur.[14] Ayrıca unutulmaması gereken bir nokta ise, düşük serum testesteron düzeyinin prostat kanseri riskinde artış ile ilişkili olduğu ve düşük testesteron düzeyi ortamında oluşan prostat kanser hücrelerinin ise daha agresif seyirli olduklarıdır.[15,16] Yani prostat kanserleri, androjen bağımlı ve bağımsız neoplastik klonlardan oluşabilmektedir, ve prostat kanser hücrelerinin moleküler yapıları hormonal tedaviye yanıtı belirlemektedir.

Androjen deprivasyon tedavisi
Prostat hücreleri gelişme, proliferasyon ve fonksiyonları için androjenlere fizyolojik bağımlıdır. Prostat hücrelerindeki androjenik uyarı bir şekilde kesilirse, hücreler apopitozise gitmektedir. [17] Tümör hücreleri için büyüme faktörü özelliği taşıyan, androjenik aktiviteyi baskılayan her türlü tedavi modalitesi Adrojen Deprivasyon Tedavisi (ADT) olarak adlandırılmaktadır.

19. yüzyılın sonlarında W. White, köpeklerde, cerrahi kastrasyonla prostat hacminde değişimin üriner sistem obstruksiyonunun potansiyel tedavisi olduğunu yayınladı.[18] Bu hormonal tedavinin, prostat kanserinde etkin olabileceğinin ilk kanıtları idi. 1941 yılında ise, Huggins ve Hodges cerrahi (orşiektomi) ve medikal kastrasyon (östrojen enjeksiyonu) ile primer ve metastatik prostat kanserinde gerilemeyi göstererek, modern anti androjen tedavinin temelini oluşturmuştur.[19]

Standart hormon tedavisinin amacı ise testosteron düzeyini medikal veya cerrahi olarak kastrasyon seviyelerinde tutmak, ve hastanın yaşam kalitesinde iyileşme sağlamaktır. Nüks eden ya da tanı anında metastatik olan hastalarda ADT standart tedavi yaklaşımıdır. Günlük onkoloji pratiğinde sık kullanılan ADT modaliteleri ise, cerrahi kastrasyon (orşiektomi), Gn-RH reseptör agonisleri ve antagonistleri, orşiektomi, anti androjenler, östrojenler, progestinler, adrenolitik tedavi (ketokanazol) gibi sekonder hormonal maniplasyonlar, 5α redüktaz inhibitörleri olarak sıralanabilir.

Cerrahi kastrasyon
Bilateral orşiektomi, kolay komplikasyonsuz olarak uygulanabilmesi, ve 12 saat gibi kısa bir sürede kastrasyon düzeylerine ulaşılabilmesi nedeniyle mevcut bir çok anti androjen tedavi seçeneğine rağmen hala altın standart olarak değerlendirilmektedir. Testisler, androjen üretiminin vücuttaki tek kaynağı olmadığı için, sadece orşiektomi, total androjen deprivasyonu için yeterli olamayabilir. Dezavantajları ise negatif psikososyal yan etkileri ve irreversibl bir işlem olmasıdır. Başlangıçtaki adrojen tedavi manevralarına yanıt alınamayan hastalarda adrenalektomi ve hipozifeztomi gibi morbiditesi yüksek olduğundan dünya genelinde nadiren tercih edilen tedavi seçenekleri de cerrahi kastrasyon seçenekleri arasındadır.[20]

Testesteron standart kastrat düzeyi <50 ng/ dLdir. Ancak bu değer yaklaşık 40 yıl önce ve testesteron testleri sınırlı iken elde edilmiş bir değerdir. Güncel chemiluminescence yöntemi ile elde edilen, cerrahi sonrası ortalama kastrat testesteron düzeyi 15 ng/dL (1.7 nmol/L)dir.[21] Bu, güncel kastre testesteron düzeyinin revizyonuna yol açmıştır. Birçok merkez <20 ng/dL (0.1 nmol/L)yi güncel kastrasyon değeri olarak kabul etmektedir.

Medikal kastrasyon
LH-RH agonistleri, doku ve sirkulatuar peptidazlara dayanıklı, nativ Gn-RHa göre 60-150 kat potenttirler. LH-RH agonistlerine kronik maruziyet, LH RH reseptörlerinin down regülasyonuyla ve dolayısıyla azalmış hipofizer FSH, LH salınımı ve azalmış gonadal testesteron üretimi ile sonuçlanır. Kastrat testesteron düzeylerine, genellikle 2-4 hafta arasında ulaşılabilmekle beraber %10 hastada medikal kastrasyon sağlanamamaktadır.[22] Uygulama (IM, SC) ve depolama farklılıklarına rağmen rutin kullanılan LH-RH agonistlerinin klinik etkinlikleri benzerdir.

On randomize kontrollü çalışmadan 1908 ileri evre prostat kanseri hastası ile yapılan meta analizde LH-RH agonistleri (Leuprolide, Buserelin, Goserelin) arasında etkinlik ve genel sağkalım (OS) farkı saptanmamıştır.[23] İlk enjeksiyon sonrası hipofizer LH-RH reseptörlerini stimüle ederek geçici FSH, LH yükselmesi ve buna sekonder Flare up fenomeni ya da testesteron surge olarak adlandırılan geçici testesteron salınımına sebep olmaktadırlar. Flare up fenomeni, tedaviden 2-3 gün sonra başlayıp bir haftaya kadar uzayabilmektedir. Kemik ağrısı, mesane çıkışı obstruksiyonu, obstiktif renal yetmezlik, spinal kord kompresyonu gibi yüksek tümör yüküne sahip ve semptomatik ileri evre hastalık durumlarında artmış morbidite ile ilişkilidir. LH-RH agonistleri ile eş zamanlı ya da öncesinde antiandrojen tedavi başlanmak ve 2 hafta devam etmek, flair fenomenine bağlı klinik bulguların insidansını azaltmakta, ancak tam olarak biyokimyasal flairi kontrol altına alamamaktadır. Başlangıç flair fenomeninin genel klinik etkisi, prognostik ve prediktif değeri ise tam olarak bilinmemektedir.

LH-RH antagonistleri (Degarelix, Abarelix), hipofizdeki LH-RH reseptörlerine kompetetif olarak bağlanarak LH, FSH ve testesteron düzeylerinde flare up fenomenine yol açmaksızın düşüş sağlar. Şu anda klinik kullanımları, sadece aylık formulasyonlarının bulunması, sınırlı klinik çalışmalarının olması, uzun dönem sonuçlarının bilinmemesi, hastaların yaklaşık %5inde histamin aracılı ciddi ve hayatı tehtit edecek derecelere ulaşabilen yan etkilerinin bulunması nedeniyle sınırlıdır.[24]

Lokal ileri ve metastatik 610 prostat kanseri hastası ile yapılan randomize faz III bir çalışmada, Degarelixin, leuprolid asetat ile benzer etkinlikte olduğu, fakat daha hızlı ve flair fenomeni olmaksızın testosteron düşüşü sağladığı görülmüştür.[25]

Antiandrojenler
Prostat hücre nükleusundaki reseptörlerin bağlanma alanlarında testosteron ve DHT ile yarışırlar. Böylece apopitozisi indüklerken, kanser hücresinde büyüme ve gelişimi inhibe ederler. Kimyasal yapılarına göre steroidal ve non-steroidal olarak ikiye ayrılırlar. Steroidal anti-androjenler, Hidroksiprogesteronun sentetik türevleridir. (Siproteron asetat (CPA), megestrol asetat, MPA) Periferde AR bloke etmelerine ek olarak, hipofizin santral inhibisyonundan dolayı, testosteron düşürücü ve progestasyonel özellikleri vardır. Gonadotropin salınımını inhibe ederler ve adrenal aktiviteyi de baskılarlar. Monoterapide kullanılmaları önerilmez. LH-RH analogları ile karşılaştırıldıklarında (DES, CPA), daha düşük kanser spesifik sağkalım(CSS) ve genel sağkalım(OS) ile ilişkilidirler.[26] Testosteron seviyesini düşürdüğü için, başlıca yan etkileri; Libido kaybı, erektil disfonksiyon, kardiovasküler toksisite, (CPA için %4-40), hepatotoksisite, jinekomastidir.

Non-Steroidal Antiandrojenler (Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid), testosteron seviyesini düşürmedikleri için kastrasyona göre daha iyi yaşam kalitesi ve uyuma sahiptirler. Libido, fiziksel performans ve kemik mineral yoğunluğu (BMD) korunur. Ortak yan etkiler: jinekomasti, göğüs ağrısı, hot flashes, hepatotoksisitesidir. Bicalutamidin, non-farmakolojik yan etki profili diğerlerinden iyidir.[27] Özenle seçilmiş, bilgi sahibi ve düşük PSAya sahip hastalarda, alternatif olabilirler.[28]

8 randomize çalışmadan 2717 ileri evre prostat kanseri hastası ile yapılan bir meta analizde nonsteroidal antiandrojenlerin, LH RH agonistlerine, göre daha düşük OS ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. (HR 1.2158 [CI, 0.988 to 1.496]).[23] Yine 1453 lokal ileri ve metastatik prostat kanseri hastası ile yapılan çalışmada, bikalutamid 150 mg semptomatik hastalarda daha iyi yanıt oranlarına sahip olmasına rağmen (%70 vs %58) kastrasyona daha düşük OS ile ilişkili, ancak daha az yan etki profiline sahip olarak saptanmıştır.[29] Steroidal ve nonsteroidal anti androjenleri, monoterapi olarak karşılaştıran tek randomize çalışmada, CPA ve flutamidin, CSS ve OS açısından 8,5 yıllık takipte eşit etkinlikte oldukları saptanmıştır.[30]

ADTde tartışmalı konular
Androjen deprivasyonuna yönelik elimizde bir çok seçenek olmasına rağmen günlük onkoloji pratiğinde sıkça karşılaştığımız bir kaç tartışmalı durum mevcuttur;

Kastrasyon türü; Cerrahi mi? Medikal mi?
292 ileri evre prostat kanseri hastasının cerrahi kastrasyon ve LH-RH analogu kollarına randomize edildiği çalışmada, gruplar arasında OS farkı saptanmamıştır.[31] Yine 24 randomize klinik çalışmadan, 6600 ileri evre prostat kanseri hastasının katıldığı bir meta analizde, LH-RH agonistleri ile orşiektomi arasında istatistiksel anlamlı OS farkı saptanmamıştır. (HR- 1.262, 95% CI, 0.915-1.386) Dikkat edilmesi gereken bir nokta ise, bu meta analizde, antiandrojen monoterapisi, orşiektomiye göre daha düşük OS ile ilişkili bulunmuştur.[23]

Sonuç olarak, medikal ve cerrahi kastrasyon eşit etkinliğe sahip olup, kastrasyon değerlerine ulaşım süresi, yan etki profili, maliyet, psikososyal problemler göz önüne alınarak hasta bazında karar verilmesi uygun görünmektedir.

ADT zamanlaması; Erken tedavi mi? Geciktirilmiş tedavi mi?
PSA öncesi dönemde yapılan 4 büyük çalışmadan (ECOG; MRC; VACURG-I; VACURG-II), 2167 nüks ve metastatik prostat kanseri hastası ile erken ve geciktirilmiş tedavinin karşılaştırıldığı bir derlemede, PFS verileri ve hastalık progresyonuna bağlı komplikasyonlar, tüm çalışmalarda erken tedavi kolunda anlamlı olarak daha iyi iken CSS, istatistiki olarak anlamlı olmamakla beraber, erken tedavi kolunda daha iyi olarak saptanmıştır. OSde, sadece 10. Yılda istatistiksel anlamlı fark saptanmıştır. (%18 vs %12).[32] (Tablo.1) Küratif lokal tedavi seçenekleri için uygun olmayan 235 T2-3/N[1-3] hasta, erken ve geciktirilmiş tedavi için randomize edildiğinde, (median takip süresi 13,4 yıl) sonuçlar istatistiksel olarak benzer saptanmıştır (median OS 7,6 vs 6,1 yıl).[33]

Tablo 1: Erken ve geciktirilmiş tedavi gruplarındaki sağkalım yüzdeleri[32]

Sonuç olarak; tartışmalar randomize klinik çalışma eksikliğinden kaynaklanmaktadır. Yayınlanan çalışmalarda yeterli hasta sayısı yok, yeterince güçlü değil ve hasta grupları heterojendir. Tedavide kullanılan hormonal modalitelerdeki çeşitlilik, uygulama farlılıkları mevcuttur. Semptomatik ve overt metaztazlı hastalarda erken tedavi, şu an için standarttır. Asemptomatik hastalarda, erken tedavi ile hastalık progresyonu ve hastalıkla ilişkili komplikasyonlar önlenebilse de, sağkalım katkısı net değildir. Asemptomatik ve iyi bilgilendirilmiş hastalarda, tedavinin klinik progresyona kadar ertelenmesi kabul edilebilir bir seçenektir. Hasta anksietesi, PSA düzeyleri (kısa doubling time, ≥50 PSA, hızlı velositede erken tedavi önerilebilir) ve yan etki insidansı göz önüne alınarak karar verilmelidir.

Kombine tedavi mi? Monoterapi mi?
Kastrasyon ile testosteron seviyeleri %95 azalmasına rağmen, androjenik uyarı, adrenal kaynaklı androjenlerin, DHTa dönüşümü ile devam etmektedir. Kastrasyona eklenen ve adrenal androjenlerini bloke eden tedavi modalitesi komplet, maksimal ya da total androjen blokajı (CAB) olarak adlandırılmaktadır.

Birçok çalışmada CAB ve monoterapi karşılaştırılmış ve çelişkili sonuçlar alınmıştır. 1387 metastatik Prostat kanseri hastası ile yapılan randomize, faz 3 bir çalışmada orşiektomiye eklenen flutamid tedavisinin, tek başına orşiektomiye göre istatistiksel anlamlı PFS (18,6 ay vs 20,4 ay) ve OS (29,9 ay vs 33,5 ay) avantajı sağlamadığı gösterilmiştir. [34] Yakın zamanda, 205 ileri evre prostat kanseri hastası ile yapılan randomize faz 3 bir çalışmada median 5,2 yıllık takip sonucunda ise LH-RH agonisti+flutamid kombinasyonunun tek başına LH-RH agonistine göre istatistiki olarak anlamlı olarak daha uzun OS ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. ( 5 yıllık OS %75,3 vs 63,4 HR,0.78; 95% CI, 0.60-0.99; P =.0498).[35] 297 ileri evre prostat kanseri hastası ile yapılan EORTC 30853 çalışmasında ise goserelin+flutamid kombinasyonu, bilateral orşiektomiye göre daha uzun PFS ve OS ile ilişkili olarak rapor edilmiştir.[36] 27 randomize çalışmadan, 8000 ileri evre prostat kanseri ile yapılan bir meta-analizde ise cerrahi veya medikal kastrasyona eklenen nonsteroid anti androjen tedavinin, 5 yıllık sağkalımda %1,8 gibi sınırlı bir artışa yol açtığı gözlenmiştir. (5 yıllık OS %25.4 MAB - %23.6 AS alone, (HR 0.96 (p=0.026).[37] (Şekil.1)

Sekil 1: Monoterapi ve kombine androjen blokaj tedavileri genel sağkalım analizi.[37]

Sonuç olarak; günlük pratikte sıklıkla kullanılmakla birlikte, CAB şu an için hala tartışmalı avantajlara sahiptir. Sınırlı OS yararı sadece LH RH analoğu+non-steroid anti-androjen alanlarda ve 5 yıl sonrası takiplerde gösterilebilmiştir. Gastroenterolojik, hematolojik ve oftalmolojik yan etkiler CAB de monoterapiye göre daha sık görülebilmektedir. CAB ile elde edilen sınırlı avantajlar ve kanıtlanamamış sağkalım yararına rağmen, monoterapiye ve orşiektomiye göre çok daha yüksek maliyet göz ardı edilmemelidir.

ADT süresi; Devamlı mı? Intermitan mı?
İntermitan ADTde, androjen-duyarlı hücrelerin varlığını sürdürmek, androjen bağımsız klonların oluşumunu geciktirmek, ADT yan etkilerini minimalize etmek, yaşam kalitesini iyileştirmek, maliyeti azaltmak amacıyla tedavinin belli sürelerde kesilmesi amaçlanmaktadır. 9 randomize çalışmadan 5508 lokal ileri ve metastatik prostat kanseri hastasının değerlendirildiği bir derlemede devamlı ve intermitan ADT arasında PFS, OS ve CSS açısından istatistiki anlamlı fark saptanmamıştır. Ancak, bazı çalışmalarda seksüel fonksiyon, genel iyilik hali, fiziksel aktivite ve Yan etkiler intermitan ADT kolunda daha iyi görünmektedir. Aynı zamanda ortalama tedavi maliyet intermitan ADT kolunda %48 daha az olarak saptanmıştır.[38]

Yakın zamanda yayınlanan, 1535 yeni tanı prostat kanseri hastası ile yapılan bir çalışmada da devamlı androjen deprivasyonu ile intermitan tedavi arasında istatistiksel anlamlı sağkalım farkı saptanmadı. (mOS 5,8 yıl vs 5,1 yıl) İntermitant grupta hayat kalitesinde iyileşme saptanmasına karşın, tedavi ile ilişkili yüksek gradlı yan etki insidansları benzerdi.[39]

341 izole metastatik prostat kanseri hastası ile yapılan randomize bir çalışmada da PFS ve OS verileri devamlı ve intermitant ADT tedavi gruplarında benzer olarak saptanmış.[40]

Sonuç olarak devamlı ve intermitan ADTyi karşılaştıran çalışmalarının çoğu karışık hasta populasyonu (lokal ileri ve metastatik) ile yapılmış çalışmalardır. İntermitan ADT ile uzamış hormon duyarlı durum ve OS artışı gösterilememiş olsa bile, bu tedavi modalitesi hastalar, ürologlar ve onkologlar tarafından kabul görmektedir. İntermitan AD daha iyi tolere edilmekte, seksüel fonksiyon yararı mevcuttur. Testesteron recovery birçok çalışmada gözlenmiş olup kemik sağlığı ve metabolik sendroma karşı koruyucu etkileri bulunmaktadır.[41]

ADTnin ne zaman durdurulup, ne zaman başlatılacağı tam olarak belirlenememiş olup süreler ampiriktir. İntermitan ADTde kombine mi yoksa LH-RH tek başına mı kulanımı tam açık değildir. İntermitan ADTde, başlangıç siklusu 6-9 ay olmalıdır. (Aksi halde testesteron recovery olası değildir). Tedavi iyi bilgilendirilmiş, uyumlu hastalarda ve iyi PSA yanıtı alınmış ve klinik progrese olmayan, ampirik olarak tanımlanmış değerlere uygun olarak (PSA 4ng/dl altında) durdurulur. Hastalar 3-6 ay sürelerle sıkı takip edilmelidir. Tedavi klinik progresyon veya ampirik olarak belirlenmiş PSA 10-15ng/ml üzerinde ise başlanmalı ve aynı tedavi en az 3-6 ay uygulanmalıdır. Ardışık tedavi siklusları hormon refrakter status bulguları gelişene kadar tekrarlanabilir.

Yan etkiler
Prostat kanseri tedavisinde ana hedef olan androjenler, aynı zamanda sekonder seks karakterlerinin gelişimi, eritropoez, anabolizan etkiler gibi fizyolojik gelişim basamaklarında da anahtar rol oynamaktadırlar. Onkoloji pratiğinde kullanılan ADT modaliteleri, prostat kanseri tedavisindeki klinik yararlarının yanında, oluşturdukları androjen eksikliğine bağlı olarak vücuttaki bir çok organ sistemini etkileyen yan etki riskini de taşımaktadırlar. Bir prostat kanseri hastasının ortalama 2-3 yıl ADT kullanımı sonrası kastrat rezistans hale gelerek tedavi değişikliğine gideceği varsayılırsa, bu süre zarfında hastaların yan etkiler açısından yakın takibi ve tedavileri, sekonder morbidite etkenlerinin ortadan kaldırılarak, hastaların yaşam kalitesinde artışı da beraberinde getirmektedir.

Seksüel yan etkiler
Nitrik oksit azalması ve intrakavernosal basınç kaybının sonucu oluşan libido kaybı ve erektil disfonksiyon ADTnin en rahatsız edici yan etkileridir. Seçilmiş hastalarda bikalutamid gibi nonsteroidal bir antiandrojenle serum testosteron seviyelerini normal düzeylerde tutmak ve dolayısıyla normal bir cinsel hayat sürdürebilmek mümkün olabilmektedir. Hormonal tedavinin kesilmesini takiben libido ve ereksiyonun düzelmesi 1 yıla kadar uzayabilmektedir.[42] Küçük non-randomize çalışmalarda ADTnin medikal optimizasyonunun yanında, fosfodiesteraz inhibitörleri, transdermal östrojenler, cinsel farkındalığı artıran seksüel terapi teknikleri, vakum ereksiyon cihazı, intrakorporal enjeksiyon gibi bireyselleştirilmiş psikolojik ve medikal müdahalelerin cinsel fonksiyon bozukluklarında başarı ile kullanıldığı bildirilmektedir.[43]

Anemi
ADT alan hastaların %90ında normokrom normositer anemi gelişebilmektedir. Hafif-orta derece anemilerde tedavi önerilmezken, myelofitizi, sınırlı kemik iliği rezervi, ağır derecede ya da semptomatik anemi durumlarında eritropoez stimüle edici ajanlar, ya da düzenli kan transfüzyonları gerekli olabilmektedir.[44]

Kognitif değişiklikler
İleri yaş, komorbidite, hastalık evresi uzun dönem ADT kullanımına bağlı oluşan kognitif fonksiyon bozukluklarına katkıda bulunmaktadır. Günümüzde, transdermal östrojen kullanımının umut verici sonuçlarına rağmen, kognitif fonksiyon bozukluğunu önleyici ve tedavi edici öneriler bulunmamaktadır.

Vazomotor flushing
ADT alan hastaların %80inde rastlanan en rahatsız edici yan etkilerden biridir. Hipotalamik termoregulatuar merkezde nöroadrenalin üretimindeki negatif feedback kaybına bağlı olarak gelişmektedir. Hormonal tedaviler (Siproteron asetat, MPA), akupunktur, selektif seratonin-nöradrenalin geri alım inhibitörleri (venlafaxin, paroxetin), gabapentin gibi tedavi modaliteleri vazomotor flushing tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır.[45]

Yorgunluk
Uzun dönem ADT alanların yaklaşık yarısında görülen yorgunluğun en olası mekanizmaları, kas kitlesinde azalma, eş zamanlı yağ kitlesinde artış ve depresyondur. Kas güçlendirici egzersiz programlarının yorgunluk insidansını azaltarak hastalarda psikososyal iyileşme sağladığı gösterilmiştir.[46]

İskelet sistemi komplikasyonları
Uzun dönem ADT, kemik yoğunluğunda yıllık %2-8 azalmaya neden olmaktadır.[47] Prostat kanseri hastalarının, tanıda yaşa bağlı olarak, %25- 40ının osteoporotik olduğu da göz önüne alınırsa, ADT sürecinde, bu hastaların %20sinden fazlasında patolojik kırık gelişebilmektedir.[48] ADT alan hastalarda, bazal BMD değerlendirilmesi ve T skoruna göre düzenli izlem önerilmektedir. Egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri, sigara ve alkolün bırakılması, günlük yeterli vitamin D (800IU) ve kalsiyum (1500mg) alımı kemik sağlığını korumaya yardımcı olmaktadır. Bisfosfonat tedavisi kemik kaybını önlemekte ve kemik mineral dansitesinde artış sağlamaktadır. Denosumab, RANKLa (Receptor Activator of Nuclear Factor k-B Ligand) karşı geliştirilmiş monoklonal bir antikordur. 3 yıllık yeni vertebra fraktürü riskini %62 azalttığı gösterilmiştir.[49] Selektif östrojen reseptörü modülatörleri (Raloxifen,Toremifen) ile yapılan çalışmalar devam etmektedir.

Metabolik ve kardiyovasküler yan etkiler
Son yıllarda, ADT ile ilişkilendirilen dislipidemi, insülin rezistansı ve diabetes mellitus gibi metabolik anomalilerin, kardiak ölüm riskini artırdığı düşünülsede, randomize çalışmalarda halen çelişkili sonuçlara rastlanmaktadır.[50] ADT başlanacak hastaya, tanı esmasında yaşam tarzı değişiklikleri (egzersiz, diyet, sigaranın bırakılması), yıllık lipid profili ölçümü, şeker takibi gibi önleyici stratejiler planlanmalıdır. Tanıda mevcut kardiyovasküler hastalığı olan hastalar ise gerekli durumlarda antihipertansif tedavi, antidiyabetik tedavi, hiperlipidemi tedavisi gibi sekonder önleyici stratejiler açısından değerlendirilmeli ve daha yakın takip edilmelidirler.[51]

Sonuç
ADT, ileri evre prostat kanserinin halen güncelliğini koruyan standart tedavi seçeneğidir. ADT, klinik faydalarına ek olarak, vücuttaki birçok sistemi etkileyen yan etkilere sahiptir. Bu yan etkilerin iyi takip ve tedavisi ile hastaların yaşam kalitesinde artış sağlanabilmektedir. ADT, kombine ya da monoterapi, erken ya da geciktirilmiş, sürekli ya da intermitan olarak uygulanarak, yan etkilerin azaltılması, tedavi maliyetinin düşürülmesi ve tedavi etkinliğinin artırılması amaçlanabilmektedir. ADT sonrası prostat kanseri hastaları ortalama 2-3 yıl sonunda hormon dirençli hale gelerek sekonder hormonal maniplasyonlar, kemoterapotikler ve diğer tedavi alternatifleri açısından değerlendirilmeleri gerekmektedir.

Introduction